Des chercheurs de l’University of Alabama at Birmingham et d’autres institutions ont développé un score de risque polygénique multi-ancestral, publié dans Nature Cardiovascular Research. Cet outil affine la prédiction du risque de cardiomyopathie hypertrophique dans des populations diverses, améliorant l’évaluation clinique pour une affection cardiaque héréditaire fréquente.
Un nouveau score polygénique pour prédire la cardiomyopathie hypertrophique
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) touche environ une personne sur 500 et constitue l’une des principales causes de mort subite chez les jeunes, tout en provoquant des insuffisances cardiaques, des arythmies et des accidents vasculaires cérébraux. Traditionnellement perçue comme une maladie mendélienne liée à des mutations rares dans des gènes tels que MYBPC3 et MYH7, la CMH ne trouve pas d’explication univoque chez environ deux tiers des patients porteurs de tests génétiques négatifs ou incertains.
Pour répondre à cette limite, une équipe de chercheurs de la University of Alabama at Birmingham Marnix E. Heersink School of Medicine et d’autres institutions a conçu un score de risque polygénique multi-ancestral. Selon l’étude publiée dans Nature Cardiovascular Research, ce score combine les effets de nombreux variants génétiques communs pour affiner l’évaluation du risque à travers des populations diverses, y compris chez les patients dont les tests génétiques actuels affichent des résultats incertains.
Pour la plupart des patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique, une seule mutation ne raconte pas toute l’histoire. La variation génétique commune, ou les milliers de petits effets répartis dans tout le génome, joue un rôle majeur.
Validation sur plus de 250 000 participants et populations sous-représentées
Pour concevoir cet outil, l’équipe a combiné des données génétiques issues de trois vastes programmes : Biobank Japan, le Department of Veterans Affairs Million Veteran Program et des cohortes d’ascendance européenne. Cette démarche a permis d’intégrer une part plus importante de données non européennes que les scores précédents. Le score a ensuite été testé sur plus de 250 000 participants issus de l’All of Us Research Program, une cohorte diversifiée aux États-Unis comprenant des individus d’ascendance européenne, africaine, amérindienne admise (Admixed American) et asiatique, puis validé dans la UK Biobank.
Dans la population générale, les individus situés dans le groupe à plus haut risque génétique présentaient un risque de développer une CMH 2,11 fois plus élevé que ceux du groupe à risque le plus faible. De plus, la puissance du score s’est révélée maximale lorsqu’il a été combiné au statut de variant rare : les porteurs d’une mutation pathogène du sarcomère affichant également un score polygénique élevé présentaient un risque multiplié par près de 70 de développer la maladie, et un risque plus de 3,5 fois supérieur à celui des porteurs de mutations dotés d’un score faible.
Les populations qui ont été sous-représentées dans la recherche génétique sont les plus susceptibles de recevoir des résultats de tests non conclusifs. En élaborant ce score à partir de données plus diverses, nous avons observé des tendances vers une meilleure prédiction dans les populations africaines et américaines admises.
Clarification des variants de signification inconnue et perspectives cliniques
L’un des apports majeurs de ces travaux réside dans la prise en charge des variants de signification inconnue, une source fréquente d’ambiguïté pour les cliniciens et les patients. Les patients porteurs d’un variant sarcomérique de signification inconnue qui affichaient un score polygénique élevé présentaient un risque de développer une CMH multiplié par plus de quatre, tandis que ceux dotés d’un score faible ne montraient aucune augmentation significative.
Au-delà de la prédiction du risque initial, le score a également permis de suivre l’évolution clinique des patients déjà atteints. Les porteurs de mutations du sarcomère affichant un score polygénique élevé faisaient face à un risque d’insuffisance cardiaque presque doublé. Parallèlement, les chercheurs ont constaté qu’un score génétique de CMH plus élevé était associé à un risque modestement plus faible de cardiomyopathie dilatée, confirmant l’hypothèse selon laquelle ces deux affections cardiaques se situent aux extrémités opposées d’un spectre génétique partagé.
Les scores de risque génétique entrent en clinique, et s’ils sont construits uniquement à partir de données européennes, ils risquent d’accroître les disparités de santé. Ce travail montre une voie vers des outils qui fonctionnent plus équitablement entre les populations, bien que nous ayons clairement besoin d’études génétiques plus vastes et plus diverses pour combler les lacunes restantes.
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