Le gène KRAS est l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer humain, avec une variété de mutations observées à des fréquences différentes selon les types de tumeurs. Deux inhibiteurs ciblant la mutation KRAS G12C, qui représente environ 13 % des mutations dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), ont été approuvés par la Food and Drug Governance (FDA) américaine pour le CPNPC muté KRAS G12C. Cependant, environ 4 % des cas de CPNPC présentent des mutations KRAS G12D, une mutation contre laquelle il n’existe pas de thérapies ciblées approuvées.
« Bien que les patients atteints de CPNPC muté KRAS G12D soient le plus souvent traités par chimiothérapie et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, ils ne bénéficient souvent pas de manière substantielle de ces thérapies, et le pronostic est sombre.Par conséquent, le développement de nouvelles thérapies pour cette population de patients est d’une importance capitale. »
Le zoldonrasib est un nouvel inhibiteur tri-complexe RAS(ON) qui cible sélectivement la mutation G12D. Contrairement aux thérapies ciblant KRAS G12C actuellement approuvées, qui bloquent KRAS muté dans une conformation inactive, le zoldonrasib cible la conformation active de KRAS. Cela peut retarder ou empêcher la résistance, car la cellule ne peut pas contourner le blocage en stimulant la signalisation en amont, maintenant KRAS dans sa conformation active.La sécurité et l’efficacité du zoldonrasib ont été testées dans un essai clinique de phase I qui a recruté 211 patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS G12D ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Quatre-vingt de ces patients ont été traités à la dose de phase II recommandée de 1 200 mg par jour ; la dose maximale tolérée n’a pas été atteinte.
Il a été expliqué que si des toxicités telles que des éruptions cutanées, des mucosites et des transaminites ont été observées avec d’autres thérapies ciblant RAS, ces effets secondaires n’ont pas été observés pendant le traitement par zoldonrasib. « Le zoldonrasib a été très bien toléré à tous les niveaux de dose, y compris la dose de 1 200 mg une fois par jour. Les effets secondaires les plus courants étaient les nausées, la diarrhée et la fatigue, généralement de faible intensité et facilement gérés avec des médicaments de soutien. »
L’analyze d’efficacité a inclus 18 patients atteints de CPNPC qui se sont inscrits au moins huit semaines avant la date limite de collecte des données. Parmi ces patients,61 % ont eu une réponse objective et 89 % ont connu un contrôle de la maladie.
« Les patients atteints de tumeurs porteuses de cette mutation ont besoin de nouvelles options de traitement. La capacité de cibler KRAS G12D de manière sélective avec une thérapie orale bien tolérée changera, espérons-le, le paysage thérapeutique pour les patients atteints de ce sous-type de CPNPC. »
« Ces données représentent une avancée substantielle pour les patients atteints d’un cancer du poumon muté KRAS G12D. Nous avons montré pour la première fois que le ciblage sélectif de KRAS G12D est faisable et bien toléré dans cette population distincte de patients atteints de CPNPC. »
zoldonrasib : Une Nouvelle option Thérapeutique pour le Cancer du Poumon Muté KRAS G12D
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Le gène KRAS est fréquemment muté dans le cancer humain. Deux inhibiteurs ciblant la mutation KRAS G12C ont été approuvés, mais il n’existe pas de thérapies ciblées pour la mutation KRAS G12D, présente dans environ 4% des cas de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Les patients atteints de CPNPC muté KRAS G12D ont souvent un pronostic sombre et ne répondent pas bien aux traitements actuels.
Zoldonrasib : Une Approche Thérapeutique Innovante
Le zoldonrasib est un nouvel inhibiteur tri-complexe RAS(ON) qui cible sélectivement la mutation G12D. Contrairement aux thérapies ciblant KRAS G12C qui bloquent KRAS muté dans une conformation inactive,le zoldonrasib cible la conformation active de KRAS. Cela pourrait retarder ou empêcher la résistance.
Résultats des Essais Cliniques
Un essai clinique de phase I a recruté 211 patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS G12D. La dose de phase II recommandée de zoldonrasib est de 1 200 mg par jour. Les effets secondaires les plus courants étaient les nausées,la diarrhée et la fatigue,généralement de faible intensité.
L’analyze d’efficacité a inclus 18 patients atteints de CPNPC. parmi eux, 61% ont eu une réponse objective et 89% ont connu un contrôle de la maladie.
Tableau Récapitulatif
| Caractéristique | Zoldonrasib | Thérapeutiques Anti-KRAS G12C |
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| Cible | KRAS G12D (forme active) | KRAS G12C (forme inactive) |
| Effets Secondaires | Nausées, diarrhée, fatigue (faible intensité) | Éruptions cutanées, mucosites, transaminites |
| Efficacité (CPNPC) | 61% réponse objective, 89% contrôle de la maladie | Non applicable |
FAQ
qu’est-ce que la mutation KRAS G12D ? Une mutation génétique spécifique observée dans certains cancers, notamment le CPNPC.
Qu’est-ce que le zoldonrasib ? Un médicament expérimental qui cible sélectivement la mutation KRAS G12D.
Quels sont les effets secondaires du zoldonrasib ? Principalement des nausées, de la diarrhée et de la fatigue de faible intensité.
Quels sont les résultats des essais cliniques ? Le zoldonrasib a montré une réponse objective chez 61% des patients atteints de CPNPC.
* Pourquoi le zoldonrasib est-il crucial ? Il offre une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de CPNPC muté KRAS G12D, qui ont peu de traitement existant.