jeIl a fallu plus de 100 étapes au professeur de chimie de Harvard, Yoshito Kishi, pour synthétiser l’halichondrine B, un puissant agent anticancéreux présent naturellement dans les éponges de mer en quantités trop faibles pour être même étudiées. Bien qu’il ait terminé sa synthèse initiale, Kishi a continué à étudier la molécule et à améliorer ses méthodes pendant deux décennies, une décision que le professeur de chimie de Harvard, Eric N. Jacobsen, a qualifiée d'”inhabituelle dans le domaine”.
Finalement, Kishi et la société pharmaceutique Eisai ont développé l’agent en un médicament anticancéreux efficace appelé éribuline qui traite actuellement le liposarcome et le cancer du sein métastatique. Par rapport à la dacarbazine, un médicament couramment utilisé, un essai clinique de la FDA en 2016 sur 143 patients a révélé que l’éribuline améliorait le taux de survie médian de 8,4 mois à 15,6 mois.
Kishi, bien connu pour synthétiser des toxines complexes, a également développé une réputation pour sa diligence.
Kishi est venu au laboratoire à 9 heures du matin et est parti à minuit du lundi au samedi, s’arrêtant également le dimanche pour mener des recherches, selon Tohru Fukuyama, qui a travaillé dans le laboratoire de Kishi pendant près de huit ans.
“Tout le monde dans ce domaine travaille dur, mais son éthique de travail était légendaire”, a déclaré Jacobsen.
Professeur de chimie à Harvard pendant 28 ans, Kishi est décédé le 9 janvier à l’âge de 85 ans.
Kishi est né à Nagoya, au Japon, où il a passé son enfance. Après avoir obtenu son premier cycle et son doctorat. diplômés de l’Université de Nagoya, il est venu à Harvard en tant que boursier postdoctoral et a travaillé avec le professeur de chimie et lauréat du prix Nobel Robert B. Woodward, qui a établi le domaine de la synthèse de produits naturels complexes.
Kishi est retourné au Japon en tant que professeur associé à l’Université de Nagoya avant de devenir professeur de chimie à Harvard en 1974, rejoignant un groupe de chimistes organiques qui ont contribué à établir la réputation de Harvard en matière de synthèse organique.
“Les sommités dans le domaine comme Woodward, Corey, Kishi, Evans – ce sont des gens qui ont vraiment inauguré la façon dont toute la génération de chimistes organiques pense à la façon de construire des molécules”, a déclaré Theodore A. Betley, l’actuel président de la chimie. et biologie chimique.
De 1989 à 1992, Kishi a été président du département de chimie et de biologie chimique de Harvard. Il est devenu professeur émérite en 2002 mais a poursuivi ses recherches et publié des articles jusqu’à sa mort.
À la conquête des montagnes moléculaires
Kishi est célèbre dans le domaine de la synthèse organique pour ses synthèses totales de produits naturels compliqués, tels que l’halichondrine B, la molécule anticancéreuse devenue éribuline, et la palytoxine, un agent extrêmement toxique produit par certains coraux marins et algues.
Alexander Wei, ancien étudiant diplômé en chimie de Harvard et actuellement professeur à l’Université Purdue, a déclaré que la palytoxine était l’un des composés non protéiques les plus toxiques connus au moment de son isolement dans les années 1960 et “l’une des plus grosses molécules que quiconque ait jamais eues”. essayé d’isoler. En 1994, Kishi est devenu le premier à créer la molécule en laboratoire.
“Avec sa synthèse de palytoxine, il a essentiellement montré que des molécules de toute complexité, quelle que soit leur complexité, peuvent en principe et en pratique être synthétisées en laboratoire”, a déclaré Jacobsen. “Donc, beaucoup de gens se réfèrent à cette synthèse comme le” mont Everest “du domaine.”
De plus, a déclaré Jacobsen, les travaux de Kishi sur l’halichondrine B ont donné un nouveau sens au travail de synthèse organique.
« Comment bénéficiez-vous à l’humanité de la capacité de fabriquer des molécules complexes ? Je pense vraiment que Kishi a vraiment ouvert les yeux du monde là-dessus », a-t-il déclaré.
René Peters, qui était boursier postdoctoral de Kishi en 2000, a écrit dans un e-mail à The Crimson : “Je pense que ce courage d’innover et de relever les plus grands défis était typique de Yoshito Kishi.”
Kishi est également connu pour ses contributions à la théorie sur le stéréocontrôle acyclique, qui, selon Jacobsen, permettait aux scientifiques de contrôler “les formes des molécules au fur et à mesure que vous les construisez en fonction des formes des blocs de construction”. Kishi a également contribué à améliorer la réaction Nozaki-Hiyama-Kishi, qui porte son nom, en remarquant qu’une petite quantité de nickel était essentielle pour catalyser cette réaction, selon Betley.
‘Maître de l’euphémisme’
L’humilité de Kishi se démarquait souvent. Wei a dit une chose “unique à Kishi Sensei est qu’il était un maître de l’euphémisme.”
Jacobsen a déclaré que Kishi dirait “des choses très effacées, un peu en plaisantant, mais d’une manière très authentique”.
“Contrairement à de nombreux universitaires, il ne parlait pas beaucoup lors des réunions car il était en fait généralement très silencieux. Mais quand il a dit quelque chose, c’était incroyablement réfléchi, et tout le monde écoutait parce qu’ils savaient qu’il ne parlerait que s’il avait quelque chose de très important à dire », a déclaré Jacobsen. “Ses collègues ont vraiment apprécié sa perspicacité et son point de vue et cela a fait de lui un collègue très, très spécial.”
Betley a déclaré qu’il appréciait le temps que Kishi, déjà professeur émérite lorsque Betley a rejoint, a pris pour lui parler en tant que collègue junior.
“Souvent, quand je lui demandais 10 minutes pour parler de la science, de la direction du département, quel que soit le cas, les conversations s’étiraient facilement sur une heure”, a-t-il déclaré.
Peters, aujourd’hui professeur de chimie à l’Université de Stuttgart, écrit qu’un soir au labo, Kishi « a dit qu’il venait de redécouvrir dans son bureau sa synthèse totale asymétrique de tétrodotoxine (le poison du poisson-globe), qu’il avait achevée 28 ans plus tôt, mais n’avait pas publié.
Kishi a dit à Peters qu’il n’avait pas publié environ 30 synthèses totales terminées.
« Il était surtout soucieux de satisfaire sa curiosité scientifique. Il ne se souciait pas vraiment de l’image publique et de la réputation », a écrit Peters.
“Une chaleur qui était vraiment bien cachée”
Le laboratoire Kishi était un équilibre entre intensité et humour. Fukuyama, ancien professeur à l’Université de Tokyo et à l’Université Rice, a déclaré que les membres du laboratoire devaient “travailler très dur pour lui parce qu’il travaillait lui-même si dur”. Pour éviter un trajet de 70 minutes, Fukuyama a même apporté un sac de couchage pour passer quelques nuits au laboratoire.
Wei a déclaré que le laboratoire Kishi était le seul laboratoire du département à disposer d’un espace salon avec une télévision. Bien que Kishi y ait parfois regardé des sports, Wei a déclaré qu’il pensait que la “vraie raison” était d’aider ses étudiants à se détendre pendant les longues nuits au laboratoire.
Néanmoins, Kishi avait également une “chaleur qui était vraiment bien cachée”, selon son ancien étudiant diplômé et professeur à l’Université de Columbia, Milan N. Stojanovic. Wei a dit que Kishi avait un “sens de l’humour méchant” et “un côté très étonnamment ludique pour lui”.
Laura Blumberg, qui a rejoint le laboratoire de Kishi en 1994 en tant qu’étudiante diplômée, a déclaré que l’éthique de travail de Kishi pourrait faire sonner son laboratoire “presque comme une torture, mais d’une manière ou d’une autre, ce n’était pas parce qu’il avait un côté plus doux”.
Michio Kurosu, professeur à l’Université du Tennessee et ancien post-doctorant à Harvard, a déclaré que certains de ses souvenirs préférés étaient des pique-niques en mai ou juin, lorsque Kishi emmenait son groupe dans des endroits du Massachusetts et du Maine.
Kishi chérissait beaucoup sa famille, a déclaré Fukuyama, notant que le chimiste amenait souvent ses deux filles visiter son bureau le dimanche.
De plus, Kishi aimait surveiller secrètement son équipe pendant qu’ils travaillaient, selon d’anciens membres du laboratoire. Tan Choon Hong, un ancien post-doctorant de Harvard et maintenant professeur à l’Université technique de Nanyang a écrit dans un e-mail que Kishi “va parfois se faufiler derrière moi”. Après l’avoir observé pendant un certain temps, Kishi lui demandait « d’effectuer une chromatographie sur couche mince sur place ». L’ancienne étudiante diplômée en chimie de Harvard, Margaret C. Hsu, a déclaré qu’elle avait laissé des biscuits qu’elle avait cuits sur le classeur, et que Kishi “viendrait simplement vérifier le laboratoire et faufiler un cookie”.
Sciences, sports et sushis
Dans le peu de temps libre dont il disposait, Kishi aimait le baseball et le golf. Blumberg a déclaré que Kishi emmenait souvent des postdoctorants jouer au golf, amenant même parfois des étudiants diplômés.
Joueur de baseball au lycée, Kishi était un fan des Red Sox de Boston, en particulier du lanceur japonais Daisuke Matsusaki ; cependant, il était moins impressionné par la cuisine de Boston.
« Il se plaignait toujours de ne pas pouvoir avoir un bon sushi, par exemple. Comme si c’était la plus grande chose avec laquelle il avait des problèmes », a déclaré Stojanovic.
Kishi est resté un scientifique passionné toute sa vie, selon ses anciens collègues. Jacobsen a déclaré qu ‘«il était une personne très vigoureuse et énergique jusqu’à la fin, mais il était passionnément excité par le travail qu’il faisait».
Selon Peters, le dévouement de Kishi à la chimie a brillé même au cours de ses dernières années.
“En juillet dernier, il m’a écrit ‘Je suis maintenant alité à la maison pour faire face à un problème médical, je sens que je vais mieux, mais le rythme de la récupération est désespérément lent. Mon objectif est de revenir à la chimie d’ici la fin de l’été », a écrit Peters. “Je pense que cela démontre son énorme passion pour la science.”
—Le rédacteur Austin H. Wang peut être contacté à [email protected].
