Une perte partielle du gène MYLPF peut provoquer une arthrogrypose distale, selon une étude

Jared Talbot fait partie d’une équipe de recherche internationale de 32 membres qui a identifié un gène qui, lorsqu’il est modifié, peut causer des doigts et des orteils pliés, un pied bot, une scoliose et une petite taille.

L’équipe a découvert que la perte partielle du gène codant pour la protéine MYLPF (myosine light chain, phosphorylatable, fast squelettus muscle) entraîne un trouble appelé arthrogrypose distale (DA) qui est présent à la naissance.

23 juillet L’American Journal of Human Genetics (AJHG) a publié le document de l’équipe “Les mutations dans MYLPF provoquent une nouvelle amyoplasie segmentaire qui se manifeste par une arthrogrypose distale” qui détaille les résultats. En mai, bioRxiv – un service gratuit en ligne et de distribution – a également publié une pré-impression de l’article.

Talbot, professeur adjoint à la faculté de biologie et d’écologie de l’Université du Maine, est le deuxième auteur de l’étude. Il a contribué à parts égales avec Jessica Chong, la première auteure et professeure adjointe de génétique humaine à l’Université de Washington.

La découverte a plusieurs implications passionnantes.

Avant qu’une maladie puisse être traitée efficacement, sa cause doit être comprise. À l’heure actuelle, l’AD est traitée par chirurgie, qui doit souvent être répétée plusieurs fois au cours de la vie. En comprenant mieux la maladie, nous pourrons peut-être découvrir des moyens plus durables et moins invasifs de la traiter. “

Jared Talbot, deuxième auteur de l’étude et professeur adjoint, École de biologie et d’écologie de l’Université du Maine

Plus généralement, cette percée enrichit les connaissances des scientifiques sur la façon dont la formation musculaire prénatale affecte la santé tout au long de la vie, dit-il.

Chong a commencé le projet en travaillant avec le Dr Michael J. Bamshad dans la Division de médecine génétique de l’Université de Washington. Ils ont identifié les premiers cas et dirigé une équipe internationale qui, jusqu’à présent, a identifié des mutations MYLPF chez 19 personnes atteintes de DA dans huit familles.

Leurs résultats pourraient également fournir un aperçu des arthrogryposes, qui surviennent dans environ 1 naissance sur 3000.

Les arthrogryposes sont un groupe plus large d’affections caractérisées par de multiples contractures articulaires à la naissance, y compris au niveau des épaules, des hanches et des genoux. Le type d’arthrogrypose le plus courant est l’amyoplasie, qui implique une perte musculaire.

“Nous espérons que nos découvertes pourront aider à faire la lumière sur les causes génétiques potentielles de l’amyoplasie, car à ce jour, l’étiologie de la plupart des cas d’amyoplasie reste inconnue”, déclare Chong.

Chong et Bamshad ont également appris l’existence d’une personne atteinte d’AD qui n’avait pas de muscle dans l’un de ses pieds, ce qui indique qu’il pourrait y avoir plus de similitude qu’on ne le pensait auparavant entre l’AD et l’amyoplasie.

Bamshad et Chong ont contacté Talbot, qui étudie le même gène dans des embryons de poisson zèbre.

Le poisson zèbre a une structure génétique similaire à celle des humains. Ils partagent 70% des gènes avec les humains et 84% des gènes connus pour être associés à une maladie humaine ont un homologue de poisson zèbre. Le développement musculaire du poisson zèbre reflète également celui des personnes et leurs embryons se développent rapidement et sont transparents.

Talbot a étudié comment le développement musculaire est affecté par la perte de la fonction de ce gène, pour comprendre le «pourquoi» derrière les découvertes humaines. Il a commencé à travailler sur MYLPF alors qu’il était post-doctorant dans le laboratoire du Dr Sharon Amacher à l’Ohio State University.

Là, il a encadré Emily Teets, qui a étudié la fonction MYLPF dans le cadre de sa thèse de premier cycle. Ils ont généré des mutations qui éliminent l’un des deux gènes MYLPF de poisson zèbre, appelés mylpfa, et ont constaté que ce gène est nécessaire à la structure et à la fonction musculaires normales.

L’automne dernier, Talbot a commencé ses recherches à UMaine, où il utilise le poisson zèbre pour étudier la formation musculaire et modéliser cette maladie musculaire humaine.

«La protéine MYLPF agit dans le muscle. Nous pensons que les articulations tordues de l’AD surviennent en raison d’une fonction musculaire réduite lorsque ces articulations se forment dans l’utérus», dit-il.

“Nous ne pouvons pas étudier la force musculaire des gens avant leur naissance, mais nous pouvons étudier le poisson zèbre dans son développement précoce et utiliser ces poissons pour modéliser ce qui se passe chez les humains.”

Talbot a constaté que le poisson zèbre avec le mylpfa assommé présentait une paralysie complète de la nageoire pectorale et une force musculaire globale réduite.

De plus, lui et Teets ont découvert que le muscle a finalement dégénéré chez le poisson zèbre. Cela, dit-il, suggère qu’une certaine perte musculaire que les personnes atteintes d’AD subissent peut être due à une dégénérescence in utero.

Talbot a utilisé des modèles de protéines pour comprendre pourquoi certaines des mutations spécifiques trouvées chez l’homme ont un héritage dominant (où une copie d’une mutation peut provoquer une maladie) et d’autres mutations ont un héritage récessif, (où deux copies doivent être mutées pour qu’une maladie se produise).

Il a découvert que les mutations dominantes sont causées par des changements dans des parties de la protéine qui entrent directement en contact avec une autre protéine appelée myosine, qui est la protéine motrice qui contracte le muscle.

Et, en collaboration avec David Warshaw de l’Université du Vermont, ils ont montré que la fonction de la myosine est réduite dans le modèle DA du poisson zèbre.

Ensemble, ces découvertes sur les poissons et les humains montrent que les mutations MYLPF provoquent une maladie, l’AD, et elles offrent des informations sur comment et pourquoi cette maladie survient avant la naissance.

«J’ai étudié plusieurs modèles de maladies, mais c’était la première fois que je pouvais offrir des informations à partir d’un organisme modèle en même temps que la fonction du gène était liée à une condition humaine», explique Talbot.

“Notre étude scientifique fondamentale s’est parfaitement associée aux résultats cliniques pour raconter une histoire cohérente qui a été enrichie par toutes les personnes impliquées.”

La source:

Référence du journal:

Chong, J. X., et coll. (2020) Des mutations dans MYLPF provoquent une nouvelle amyoplasie segmentaire qui se manifeste par une arthrogrypose distale. Journal américain de génétique humaine. doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.06.014.

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