Ce communiqué de presse est adapté d’un communiqué de presse rédigé par le Broad Institute du MIT et de Harvard.
Les scientifiques ont résolu la structure d’un complexe important de protéines de la voie RAS, expliquant comment les mutations connues conduisent à la maladie et suggérant de nouveaux sites de liaison potentiels pour les médicaments anticancéreux.
Certains des moteurs les plus tristement célèbres du cancer sont les mutations des gènes RAS, qui entraînent la croissance tumorale chez environ un quart de tous les patients atteints de cancer. Des scientifiques à Institut du cancer Dana-Farber et le Broad Institute du MIT et Harvard ont déterminé la structure moléculaire d’une protéine de la voie RAS appelée SHOC2 et de deux autres protéines auxquelles elle se lie. Cet assemblage de trois protéines, appelé complexe SHOC2-MRAS-PP1C (« SMP »), régule la voie de signalisation RAS et aide les cellules cancéreuses porteuses de mutations RAS à survivre.
La structure à haute résolution de ce complexe, révélée par cristallographie aux rayons X et microscopie électronique cryogénique, suggère des moyens possibles par lesquels les médicaments peuvent s’y lier pour inhiber la voie RAS et bloquer la croissance du cancer. L’étude, publié dans Nature, met en évidence une stratégie thérapeutique potentielle pour une voie de signalisation difficile à cibler avec des médicaments. Le travail est le résultat d’une collaboration entre des chercheurs de Dana-Farber, Deerfield Discovery and Development, une filiale de Deerfield Management Company, et du Broad’s Cancer Program, Genetic Perturbation Platform et du Center for the Development of Therapeutics (CDoT).
“En résolvant la structure, nous avons beaucoup appris sur le fonctionnement de SHOC2 dans ce circuit, ce qui indique les moyens par lesquels vous pouvez intervenir thérapeutiquement”, a déclaré le co-auteur principal de l’étude. William Hahn, MD, PhD, vice-président exécutif et chef de l’exploitation de l’institut Dana-Farber and Broad, membre du programme de lutte contre le cancer. Hahn est également professeur de médecine William Rosenberg à la Harvard Medical School. vice-président exécutif et chef de l’exploitation chez Dana-Farber.
Histoire SHOC2
Hahn, co-auteur principal Andrew Aguirre, MD, PhDoncologue à Dana-Farber et membre associé de Broad, et Jason Kwon, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Hahn, ont identifié pour la première fois SHOC2 comme cible médicamenteuse possible en 2019. Eux et leurs collègues de Broad’s Carte de dépendance au cancer projet étudiaient les gènes essentiels dans les cancers avec des mutations dans les protéines RAS. À l’époque, des médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de MEK avaient été développés pour cibler les mutations des protéines RAS, mais ils n’étaient efficaces que chez une fraction des patients atteints de cancer. L’équipe s’est demandée si une autre protéine permettait aux protéines RAS mutées de contourner ces inhibiteurs.
Dans leurs étude 2019, l’équipe a utilisé CRISPR-Cas9 pour éliminer les gènes un par un sur l’ensemble du génome afin de déterminer lesquels pourraient amener les cellules cancéreuses mutées RAS à résister aux effets des inhibiteurs de MEK. Les chercheurs ont découvert que lorsqu’ils supprimaient le gène SHOC2 ou diminuaient son expression, les inhibiteurs de MEK étaient très efficaces pour éliminer les cellules cancéreuses, révélant que SHOC2 était responsable de la résistance aux inhibiteurs de MEK.
Casse-tête protéiné
L’équipe a décidé d’étudier plus avant SHOC2 en tant que cible potentielle, ce qui comprenait la résolution de sa structure. C’est alors que des chercheurs du CDoT et de Deerfield Discovery and Development ont rejoint l’équipe.
“Nous avons identifié SHOC2 génétiquement et savions que c’était important, mais pour l’exploiter thérapeutiquement, nous devons connaître la structure de la protéine pour identifier les régions fonctionnelles critiques”, a déclaré Kwon, chef de projet et co-premier auteur de l’article. .
L’équipe a travaillé avec des scientifiques du CDoT, dont les co-premiers auteurs Behnoush Hajian, PhD, un chercheur scientifique, Yuemin Bian, PhD, un scientifique en informatique, et le co-auteur principal Christopher Lemke, PhD, directeur de la science des protéines et de la biologie structurale. Ils ont utilisé la cristallographie aux rayons X et la microscopie électronique cryogénique pour résoudre les structures à haute résolution de SHOC2 et les protéines avec lesquelles il interagit.
Ils ont découvert qu’à lui seul, SHOC2 est une protéine d’échafaudage en forme de fer à cheval avec une surface lisse, ce qui rend difficile la liaison des médicaments. Cependant, d’autres analyses ont révélé les détails structurels de la façon dont SHOC2 rassemble et se lie à deux protéines clés, PP1C et MRAS, qui font également partie de la voie de signalisation RAS. L’équipe a résolu la structure de ce complexe SMP à trois protéines, qui a révélé de nouvelles poches entre les protéines constitutives où les chercheurs pourraient être en mesure d’adapter un médicament.
“Vous regardez SHOC2 en lui-même et vous pensez” je ne peux rien faire avec ça “”, a déclaré le scientifique du Broad Institute, Alex Burgin, PhD, directeur principal du CDoT. “Mais quand j’ai vu le complexe SMP pour la première fois, j’ai tout de suite vu plusieurs poches où vous pouvez imaginer lier un médicament. Et c’est devenu vraiment excitant pour moi dès que j’ai vu la structure parce qu’elle a créé une nouvelle voie vers l’avant.
De la structure à la fonction
Les scientifiques, travaillant avec des collègues de la plate-forme de perturbation génétique de Broad, ont également analysé l’effet des mutations dans chaque acide aminé de SHOC2 sur la fonction de la protéine, en utilisant une méthode appelée balayage mutationnel profond. Les données qu’ils ont générées pourraient être utilisées pour identifier de nouveaux liens entre les mutations SHOC2 et d’autres maladies. Par exemple, des travaux antérieurs ont montré que des mutations dans cette protéine provoquent le syndrome de type Noonan, une maladie congénitale qui affecte le développement des caractéristiques corporelles.
“Ce qui est vraiment habilitant, c’est qu’en ayant déjà testé toutes les mutations possibles, vous pouvez rapidement apprendre et rationaliser la structure et être sûr des conséquences de ces mutations”, a déclaré Hahn. “Je pense que cet article met vraiment en lumière la puissance de cette information.”
Les chercheurs espèrent que leurs découvertes clarifieront la pertinence clinique des mutations SHOC2 et aideront les fabricants de médicaments à trouver des composés qui se lient au complexe SMP pour arrêter SHOC2. L’objectif serait de créer de nouveaux médicaments ciblant le complexe SMP qui pourraient fonctionner seuls ou en combinaison avec des inhibiteurs de MEK pour supprimer les effets des mutations RAS et bloquer efficacement la croissance du cancer.
« Grâce à un excellent travail d’équipe tirant parti de diverses expertises dans la signalisation des cellules cancéreuses, le dépistage génétique fonctionnel et la biologie structurale, nous avons pu passer rapidement de la découverte de SHOC2 en tant que cible hautement prioritaire à une feuille de route complète structure-fonction pour le développement de médicaments. Nous espérons que ce travail ouvrira des voies prometteuses pour créer de nouvelles thérapies indispensables pour les cancers à mutation RAS », a déclaré Aguirre.
Le financement de cette recherche a été assuré en partie par le National Cancer Institute, la Lustgarten Foundation, le Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research et certains fonds gérés par Deerfield Management Company, LP
Cet article a été initialement publié le 14 juillet 2022 par le Dana-Farber Cancer Institute. Il est republié avec autorisation.
