Une nouvelle méthode associe un gel radioactif injectable à une chimiothérapie systémique pour traiter le cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est l’un des types de cancer les plus meurtriers ; aux États-Unis, on estime que plus de 88 % des personnes mourront de la maladie dans les cinq ans suivant leur diagnostic. L’une des raisons de ce sombre pronostic est que la majorité des cancers du pancréas sont diagnostiqués après que la maladie se soit déjà propagée, ou métastasée, à d’autres parties du corps. Une autre raison est que les cancers du pancréas sont particulièrement difficiles à traiter, car ces tumeurs sont souvent résistantes aux médicaments anticancéreux standard.

Des chercheurs financés par le NIBIB développent une nouvelle méthode pour traiter cette maladie mortelle. Leur étude, récemment publiée dans Génie biomédical de la nature, combiné un gel radioactif injectable avec une chimiothérapie systémique dans plusieurs modèles murins de cancer du pancréas. Le traitement a entraîné une régression tumorale dans tous leurs modèles évalués, un résultat sans précédent pour ce type de cancer génétiquement diversifié et agressif.

Les traitements de radiothérapie sont généralement administrés à l’extérieur, ce qui expose les tissus sains aux rayonnements et limite la dose reçue par une tumeur, ce qui limite finalement son efficacité. Le biomatériau radioactif étudié dans cette étude préclinique peut être injecté directement dans la tumeur, permettant une approche localisée. De plus, ce biomatériau biodégradable permet des doses de rayonnement cumulées plus élevées que les autres radiothérapies implantables.”

David Rampulla, Ph.D., directeur de la division de la science et de la technologie de la découverte au NIBIB

La curiethérapie – où une source de rayonnement est placée à l’intérieur du corps – peut être utilisée pour traiter plusieurs types de cancer. Le cancer de la prostate à un stade précoce, par exemple, peut être traité avec une curiethérapie « par graine », où de nombreux minuscules grains métalliques contenant une substance radioactive sont implantés dans la prostate. Bien que ces graines puissent limiter l’exposition des tissus sains aux rayonnements, leur enveloppe métallique empêche l’utilisation de puissantes particules de rayonnement, appelées émetteurs alpha et bêta, qui sont plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses. De plus, en raison de leur petite taille, environ 100 graines sont généralement nécessaires pour le traitement du cancer de la prostate (chaque graine nécessitant une injection). À ce jour, les approches de curiethérapie n’ont pas amélioré les résultats cliniques chez les patients atteints d’un cancer du pancréas.

L’étude actuelle étudie un nouveau type de curiethérapie. Au lieu de délivrer un rayonnement à l’aide d’un grain métallique ou d’un cathéter, les auteurs de l’étude étudient l’utilisation d’un biopolymère radioactif injecté directement dans la tumeur. En plus d’être biodégradable, le biopolymère a une propriété unique : il a été conçu pour passer d’un liquide à température ambiante à un état semblable à un gel lorsqu’il est réchauffé à la température du corps. Au fur et à mesure que le biopolymère se solidifie, il reste dans la tumeur et ne peut pas facilement se propager dans les tissus sains environnants.

“Notre biopolymère est dérivé de l’élastine, une protéine abondante que l’on trouve dans les tissus conjonctifs de notre corps”, a expliqué le premier auteur Jeff Schaal, Ph.D., qui a mené ce travail à l’Université Duke. “En modifiant la composition de ce biopolymère, nous pouvons contrôler la température exacte à laquelle il passe d’un liquide à un gel. Et parce que nous n’enfermons pas le polymère radioactif dans une graine métallique protectrice, nous pouvons utiliser différents et plus des isotopes puissants, nous permettant de délivrer une dose de rayonnement plus élevée que la curiethérapie conventionnelle par semences. »

L’isotope radioactif utilisé dans ce traitement de preuve de concept est l’iode-131 (ou I-131), qui libère des particules à haute énergie appelées particules bêta. Les particules bêta causent des dommages à l’ADN et tuent les cellules irradiées, mais elles ne peuvent pas voyager très loin – seulement quelques millimètres (la toxicité hors cible est donc limitée). L’I-131 est utilisé pour traiter le cancer de la thyroïde depuis des décennies et a un profil d’innocuité bien établi, a déclaré Schaal.

Le cancer du pancréas est parfois traité avec une combinaison de rayonnement et d’agents chimiothérapeutiques spécifiques qui rendent le rayonnement plus efficace. Ces médicaments « radiosensibilisants » agissent en prolongeant le processus de réplication de la cellule, en particulier lorsque son ADN est exposé, a expliqué Schaal. L’ADN exposé est plus sensible aux radiations et est plus susceptible d’être irrémédiablement endommagé par celles-ci, ce qui entraîne finalement la mort cellulaire.

En combinaison avec un agent chimiothérapeutique radiosensibilisant connu sous le nom de paclitaxel, les auteurs de l’étude ont évalué leur biopolymère radioactif dans plusieurs modèles différents de cancer du pancréas, soigneusement sélectionnés pour refléter différents aspects du cancer du pancréas (par exemple, mutations courantes, caractéristiques tumorales, densité tumorale ou résistance au traitement). Parmi tous les modèles testés, presque toutes les souris ont répondu, ce qui signifie que les tumeurs ont soit diminué, soit complètement disparu. “Les taux de réponse que nous avons vus dans nos modèles étaient sans précédent”, a déclaré Schaal. “Après un examen approfondi de la littérature, nous n’avons pas encore trouvé d’autre schéma thérapeutique qui démontre une réponse aussi robuste dans des modèles multiples et génétiquement divers de cancer du pancréas.” De plus, chez certaines souris, les tumeurs ne sont jamais revenues au cours de l’étude.

Lorsque les auteurs de l’étude ont évalué un régime de traitement clinique actuel ; paclitaxel plus rayonnement externe ; les taux de réponse n’étaient pas aussi impressionnants : le taux de croissance tumorale était seulement inhibé, au lieu que les tumeurs rétrécissent ou disparaissent. “Contrairement au rayonnement externe, qui est administré en courtes rafales, notre approche de curiethérapie délivre un rayonnement continu”, a expliqué Schaal. “Nous avons découvert que ce rayonnement continu de particules bêta modifiait le microenvironnement de la tumeur et permettait au paclitaxel de mieux pénétrer dans le noyau de la tumeur, permettant un effet thérapeutique synergique.”

Il est important de noter que les chercheurs n’ont observé aucun problème de toxicité aiguë au cours de leur étude, avec des quantités négligeables de radioactivité s’accumulant dans les organes critiques des souris. Ils ont précédemment signalé que leur biopolymère radioactif se biodégrade en toute sécurité ; la demi-vie du gel (environ 95 jours) dépassant de loin la demi-vie de l’I-131 (environ huit jours).

Les auteurs n’ont pas évalué leur traitement dans la maladie métastatique, mais la nature de leur approche permettrait des injections de biopolymères à plusieurs endroits, comme des masses tumorales dans d’autres organes. Et bien que cette étude reste au stade préclinique, les auteurs de l’étude travaillent à faire avancer ce traitement. “Notre groupe s’est associé à des chercheurs cliniques pour développer et optimiser notre système d’administration guidée par endoscope dans un modèle animal plus grand”, a déclaré l’auteur principal Ashutosh Chilkoti, Ph.D., professeur au Département de génie biomédical de l’Université Duke. “Cependant, le défi de prendre cela – ou tout nouveau traitement – pour les patients est de trouver le soutien nécessaire pour le faire passer par des essais cliniques.”