Les populations hyperactives d’ostéoclastes peuvent entraîner une variété de troubles tels que l’ostéoporose, l’arthrite et le cancer.
Une nouvelle fonction pour une protéine qui régule les ostéoclastes – les cellules qui décomposent les os – a été découverte par des chercheurs, et elle pourrait ouvrir la voie à la création de nouveaux traitements pour prévenir la perte osseuse.
Le remodelage osseux dans le corps est un équilibre délicat entre les ostéoblastes, les cellules qui produisent l’os, et les ostéoclastes, les cellules qui le décomposent. Des maladies comme l’ostéoporose, l’arthrite et la parodontite entraînent toutes une perte osseuse et sont associées à une augmentation de l’activité des ostéoclastes.
Des chercheurs de la Université de Pennsylvanie et ses collègues offrent un nouvel aperçu de la régulation des ostéoclastes dans une étude récente publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences, mettant potentiellement en lumière les déséquilibres qui peuvent conduire à la maladie. L’étude a identifié la protéine IFT80 comme un élément crucial dans le contrôle des populations d’ostéoclastes. Les chercheurs ont également découvert que les souris dépourvues d’IFT80 avaient des populations d’ostéoclastes plus importantes que prévu et développaient une ostéopénie sévère.
“Lorsque vous pensez à la traduction à la clinique, nous pensons que cette découverte est très importante”, déclare Shuying (Sheri) Yang, professeur agrégé à la Penn’s School of Dental Medicine et auteur principal de l’étude. « Alors que nous commençons à comprendre le mécanisme et la fonction génique de l’IFT80, nous pourrons peut-être le considérer comme une cible thérapeutique potentielle. Par exemple, un
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>ADN[{“attribute=””>DNA– ou une thérapie à base d’ARNm qui a introduit cette protéine pourrait aider à traiter certaines maladies osseuses.
Après avoir vu une étude antérieure dans Biologie Cellulaire Naturey, Yang et ses collègues se sont intéressés à IFT80. Cette étude a découvert que l’IFT, ou protéines intraflagellaires, est impliquée dans le transport des protéines des cellules T. Le laboratoire de Yang étudie ces protéines et la découverte a attiré son attention puisque les lymphocytes T et les ostéoclastes sont tous deux produits à partir de cellules souches hématopoïétiques, les précurseurs des cellules sanguines.
Les IFT aident à la formation des cils, qui sont des organes sensoriels en forme d’antenne qui s’étendent à partir des cellules, en transportant les protéines de la base des cils à leur extrémité et vice-versa. Yang et ses collègues ont précédemment démontré que les IFT jouent un rôle clé dans la régulation des ostéoblastes et des chondrocytes, des cellules qui maintiennent le cartilage, à partir de cellules souches mésenchymateuses, qui produisent et maintiennent l’os, le cartilage et d’autres types de tissus.
Pour explorer le rôle de l’IFT80 spécifiquement dans les ostéoclastes, le groupe de Yang a développé une lignée de souris knock-out dépourvue de la protéine dans les précurseurs des ostéoclastes. Notamment, ils ont découvert que ces animaux avaient un volume osseux significativement inférieur à celui des souris normales et que leurs ostéoclastes avaient presque doublé en nombre. “Ce fut un changement radical”, dit Yang.
Les chercheurs ont découvert que l’IFT80 empêche les précurseurs des ostéoclastes de donner naissance aux cellules de résorption osseuse et inhibe la maturation des ostéoclastes.
Une expérimentation plus poussée a indiqué que l’IFT80 interagissait avec une protéine appelée Cbl-b dans la voie de dégradation des protéines régulée par la petite protéine régulatrice ubiquitine dans les ostéoclastes. L’équipe de Yang a découvert que l’IFT80 empêche la dégradation de Cbl-b et que Cbl-b dégrade normalement une autre protéine appelée TRAF6. TRAF6 favorise normalement la production d’ostéoclastes, donc en dégradant TRAF6, IFT80 inhibe la différenciation des ostéoclastes.
En aval de TRAF6, l’équipe de recherche a également trouvé des preuves que l’IFT80 supprime une voie de signalisation régie par les protéines RANKL et RANK.
Pour tester l’idée que l’IFT80 est une cible potentielle d’intervention dans les troubles de la perte osseuse, les chercheurs ont surexprimé l’IFT80 dans un modèle de souris qui subit normalement une perte osseuse causée par des ostéoclastes hyperactifs. Cela a efficacement réduit l’activation de RANK/RANKL, réduit la production d’ostéoclastes et augmenté le volume osseux chez les souris.
L’étude est la première à lier l’IFT80 à un rôle dans les ostéoclastes et à découvrir que l’IFT80 contrôle une voie de dégradation des protéines et sert de régulateur négatif lors de la différenciation des ostéoclastes. Ces caractéristiques en font une cible précieuse pour une intervention thérapeutique potentielle, dit Yang.
“En ce moment, on s’intéresse beaucoup à la façon dont le corps favorise la différenciation des ostéoclastes”, dit-elle. “Avec tant de maladies liées à une perte osseuse excessive – ostéoporose, parodontite, polyarthrite rhumatoïde, voire fractures – il est impératif de trouver des moyens de lutter contre la perte osseuse et de rétablir l’équilibre dans le remodelage osseux.”
Références:
“IFT80 régule négativement la différenciation des ostéoclastes via l’association avec Cbl-b pour perturber la stabilisation et l’activation de TRAF6” par Vishwa Deepak, Shu-ting Yang, Ziqing Li, Xinhua Li, Andrew Ng, Ding Xu, Yi-Ping Li, Merry Jo Oursler et Shuying Yang, le 21 juin 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2201490119
“Le transport intraflagellaire est nécessaire pour le recyclage polarisé du complexe TCR/CD3 vers la synapse immunitaire” par Francesca Finetti, Silvia Rossi Paccani, Maria Giovanna Riparbelli, Emiliana Giacomello, Giuseppe Perinetti, Gregory J. Pazour, Joel L. Rosenbaum et Cosima T Baldari, le 25 octobre 2009, Biologie Cellulaire Nature.
DOI : 10.1038/ncb1977
L’étude a été financée par les National Institutes of Health.
