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Une nouvelle approche pourrait révolutionner le traitement et la prévention de la maladie de Parkinson

by Nouvelles

Des chercheurs du Brain Research Institute de l’Université de Niigata, au Japon, ont peut-être mis au point une nouvelle approche qui pourrait révolutionner le traitement, la prévention et éventuellement l’inversion des dommages qui pourraient conduire à la maladie de Parkinson (MP).

Cette nouvelle découverte utilisant les modèles cellulaires et poisson zèbre, a démontré comment la fuite d’ADNdb mitochondrial dans l’environnement cytosolique de la cellule peut contribuer à l’altération du tissu cérébral des patients atteints de MP.

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, et sa prévalence devrait doubler au cours des 30 prochaines années.

Ces statistiques qui donnent à réfléchir et la quête de la découverte de marqueurs pronostiques de la MP ont inspiré une équipe de scientifiques dirigée par le professeur Hideaki Matsui à s’appuyer sur les connaissances antérieures qui relient le dysfonctionnement mitochondrial et le dysfonctionnement lysosomal à la MP. Dans une interview, le professeur Matsui a déclaré: “Nos résultats ont montré pour la première fois que l’ADNdb cytosolique d’origine mitochondriale qui fuit et s’échappe de la dégradation lysosomale peut induire une cytotoxicité à la fois dans les cellules en culture, ainsi que dans les modèles de poisson zèbre de la maladie de Parkinson.”

Cette étude a montré que la fuite de ce matériel nucléique mitochondrial peut survenir à la suite d’un dysfonctionnement mitochondrial, qui peut impliquer des mutations génétiques dans les gènes codant pour les protéines mitochondriales ou une dégradation incomplète de l’ADNdb mitochondrial dans le lysosome – qui est une “usine de dégradation” de la cellule . Lors de la fuite dans le cytoplasme, cet ADNdb non dégradé est détecté par un capteur d’ADN «étranger» du cytoplasme (IFI16) qui déclenche alors la régulation à la hausse des ARNm codant pour les protéines inflammatoires (cytokines stimulées par l’interféron de type I telles que IL1β). Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, nous émettons l’hypothèse que l’accumulation ultérieure de protéines inflammatoires dans le cytoplasme peut provoquer un déséquilibre fonctionnel cellulaire et, finalement, la mort cellulaire..”

Hideaki Matsui, professeur, Université de Niigata

“Cependant, cet effet de fuite d’ADNdb peut être contrecarré par la DNAse II, un agent de dégradation de l’ADNdb.”, a également ajouté le professeur Akiyoshi Kakita, qui était chercheur associé dans l’étude.

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La première partie de l’étude a été menée in vitro, en utilisant des cellules d’origine du cancer du nerf (cellules SH-SY5Y) avec des mitochondries défectueuses et des dysfonctionnements lysosomal par knockdown des gènes GBA, ATP13A et PINK1. Les cellules mutantes présentaient une fuite d’ADNdb et une accumulation de cytokines inflammatoires et la mort cellulaire. Dans une expérience de comparaison supplémentaire utilisant des cellules mutantes (avec des protéines mitochondriales défectueuses) et des cellules SH-SY5Y de type sauvage, ils ont en outre démontré que la DNAse II sauvait les cellules par la dégradation de l’ADNdb.

Dans une étude de confirmation utilisant un modèle de poisson zèbre PD (mutant gba), les chercheurs ont démontré qu’une combinaison de phénotypes de type PD, y compris l’accumulation de dépôts d’ADNdb dans le cytosol, réduisait le nombre de neurones dopaminergiques après 3 mois.

Enfin, ils ont en outre généré un modèle de poisson zèbre mutant DNase II qui présentait une diminution du nombre de neurones dopaminergiques et démontrait une accumulation d’ADN cytosolique. Fait intéressant, lorsque le poisson zèbre mutant gba a été complété par le gène de la DNAse II humaine, la surexpression de la DNAse II humaine a diminué les dépôts d’ADNdb cytosolique, sauvé la neuro-dégradation en sauvant le nombre de neurones dopaminergiques et noradrénergiques après 3 mois.

Cela a démontré que le phénotype neurodégénératif du poisson zèbre mutant gba induit par les dépôts d’ADNdb dans le cytosol peut être restauré par la DNAse II.

Dans une étape supplémentaire, pour déterminer l’effet de l’ADNdb cytosolique d’origine mitochondriale dans le cerveau humain atteint de MP, ils ont inspecté les tissus cérébraux humains post-mortem de patients chez qui on a diagnostiqué une MP idiopathique. Ils ont observé une abondance d’ADNdb cytosolique d’origine mitochondriale dans la moelle allongée des tissus cérébraux post-mortem, les niveaux d’IFI16 étaient également nettement augmentés dans ces tissus cérébraux.

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Pris ensemble, les résultats de cette étude ont démontré que l’ADNdb cytosolique d’origine mitochondriale s’accumulait dans les cerveaux de la MP et que ces dépôts d’ADNdb et IFI16 jouent un rôle contributif dans la pathogenèse de la MP humaine.

La source:

Référence de la revue :

Matsui, H., et al. (2021) L’ADNdb cytosolique d’origine mitochondriale induit une cytotoxicité et une neurodégénérescence dans des modèles cellulaires et de poisson zèbre de la maladie de Parkinson. Communication Nature. doi.org/10.1038/s41467-021-23452-x.

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