Une mutation génétique nouvellement identifiée pourrait être à l’origine d’un glaucome sévère chez l’enfant

Une équipe internationale de scientifiques dirigée par Mass Eye and Ear, membre de Mass General Brigham, et du Boston Children’s Hospital, a découvert une nouvelle mutation génétique qui pourrait être à l’origine de cas graves de glaucome infantile, une maladie dévastatrice qui sévit dans les familles. et peut priver les enfants de leur vision à l’âge de 3 ans.

Grâce à une technologie avancée de séquençage du génome, les chercheurs ont découvert une mutation dans la thrombospondine-1 (THBS1) gène dans trois familles ethniquement et géographiquement diverses ayant des antécédents de glaucome infantile. Les chercheurs ont ensuite confirmé leurs découvertes dans un modèle de souris qui possédait la mutation génétique et a ensuite développé des symptômes de glaucome provoqués par un mécanisme de maladie jusque-là inconnu.

Les nouvelles découvertes, publiées le 1er décembre dans le Journal d’investigation cliniquepourraient conduire à un meilleur dépistage du glaucome infantile et à des traitements plus précoces et plus ciblés pour prévenir la perte de vision chez les enfants porteurs de la mutation, selon les auteurs de l’étude.

“C’est une découverte très excitante pour les familles touchées par le glaucome infantile”, a déclaré Janey L. Wiggs, MD, PhD, chef associé de la recherche clinique en ophtalmologie chez Mass Eye and Ear et vice-président de la recherche clinique en ophtalmologie et professeur Paul Austin Chandler de Ophtalmologie à la Harvard Medical School. “Avec ces nouvelles connaissances, nous pouvons proposer des tests génétiques pour identifier les enfants d’une famille qui pourraient être à risque de contracter la maladie et commencer plus tôt la surveillance de la maladie et les traitements conventionnels pour préserver leur vision. À l’avenir, nous chercherons à développer de nouvelles thérapies pour cibler cette mutation génétique.”

Première cause de cécité infantile

Le glaucome infantile, ou congénital, est une maladie rare mais grave qui se manifeste chez les enfants dès la naissance et jusqu’à l’âge de 3 ans. Malgré sa rareté, le glaucome infantile est responsable de 5 % des cas de cécité infantile dans le monde.

Le glaucome provoque des dommages irréversibles au nerf optique de l’œil, souvent dus à l’accumulation de pression à l’intérieur de l’œil (pression intraoculaire ou PIO). Chez les adultes, ces dommages peuvent survenir au fil du temps sans symptômes, c’est pourquoi la maladie est souvent qualifiée de “voleur sournois de la vue”.

Cependant, les enfants et les bébés atteints de glaucome infantile peuvent naître avec une maladie grave et une perte de vision ou perdre leur vision plus tard dans l’enfance en raison d’une PIO élevée. Cette augmentation de pression endommage non seulement le nerf optique, mais peut également affecter d’autres structures de l’œil d’un enfant comme la cornée. Les enfants atteints de glaucome infantile nécessitent généralement des interventions chirurgicales dès les trois à six premiers mois de leur vie, suivies de plusieurs autres opérations tout au long de leur enfance.

Avec le glaucome infantile, il existe généralement une forte composante héréditaire, souvent avec plusieurs membres d’une famille touchés par la maladie. Selon le Dr Wiggs, en comprenant mieux les gènes impliqués, les tests génétiques peuvent donner aux familles touchées la tranquillité d’esprit pour savoir si leur enfant pourrait être à risque de développer la maladie.

Découvrir les fondements génétiques de la maladie

Depuis des décennies, les chercheurs se tournent vers la génétique pour mieux comprendre la cause du glaucome. Lorsque le Dr Wiggs a commencé cette ligne de recherche il y a 30 ans, les scientifiques ne pouvaient identifier que les régions du génome affectées par le glaucome. Grâce aux progrès de la technologie génomique, les chercheurs ont pu examiner la composition génétique complète des individus avec et sans glaucome afin de déterminer quelles mutations génétiques spécifiques jouent un rôle dans la maladie. La recherche menée par le Dr Wiggs en 2021 a utilisé un ensemble de données de plus de 34 000 adultes atteints de glaucome pour identifier 127 gènes associés à la maladie.

Pour mieux étudier les mutations génétiques dans le glaucome infantile, le Dr Wiggs et son équipe Mass Eye and Ear ont d’abord examiné les séquences d’exome d’une famille américaine d’origine européenne-caucasienne qui avait fait partie d’un projet de recherche antérieur et ont trouvé une variante frappante et nouvelle. dans la thrombospondine-1, une protéine bien connue de l’organisme impliquée dans un certain nombre de processus biologiques importants, tels que la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) et de nouveaux tissus. Ce gène muté n’a pas été trouvé chez les personnes sans glaucome infantile, ni dans les grandes bases de données génétiques de population. L’acide aminé modifié par la mutation a été conservé au cours de l’évolution, indiquant un rôle important dans la fonction protéique. Cette découverte a conduit le Dr Wiggs à contacter des collègues de l’Université Flinders en Australie pour voir s’ils avaient des familles de glaucome infantile avec des mutations de la thrombospondine. Ils ont étonnamment trouvé deux familles avec une altération au même acide aminé : une d’ascendance mixte européenne et indienne, et une famille soudanaise originaire d’Afrique.

“Ce qui était vraiment frappant dans cette découverte, c’est que ces familles possédaient toutes cette variante génétique, et il n’était pas possible pour elles d’être apparentées car elles provenaient d’horizons si divers”, a déclaré le Dr Wiggs. “Cela signifiait qu’il y avait quelque chose de vraiment important dans cette mutation.”

Pour tester davantage cette hypothèse, les chercheurs ont collaboré avec Robert J. D’Amato, MD, PhD, titulaire de la chaire Judah Folkman en chirurgie dans le programme de biologie vasculaire du Boston Children’s Hospital et professeur d’ophtalmologie à la Harvard Medical School. L’équipe du Dr D’Amato a développé un modèle de souris avec le THBS1 mutation et a découvert que la souris présentait également des caractéristiques de glaucome.

“La thrombospondine-1 est bien connue comme un puissant inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins ou de l’angiogenèse”, a déclaré le Dr D’Amato, qui a étudié l’angiogenèse pendant plus de trois décennies. “J’ai supposé au début que THBS1 des mutations perturbaient la formation de vaisseaux sanguins dans l’œil, mais nos modèles animaux ont montré une angiogenèse normale. Nous avons réalisé qu’il devait y avoir un autre mécanisme.”

Plus précisément, le laboratoire de D’Amato a montré que la mutation provoquait l’accumulation de protéines thrombospondines anormales dans les structures de drainage intraoculaire de l’œil impliquées dans la régulation de la PIO, ce qui, à son tour, entraînait une accumulation de pression qui endommageait le nerf optique et entraînait la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes, provoquant ainsi une perte de vision.

C’était la première fois que des chercheurs identifiaient ce type de mécanisme pathologique responsable du glaucome infantile.

“Ce travail met en évidence la puissance des collaborations internationales”, a déclaré le co-auteur de l’étude Owen M. Siggs MD, DPhil, professeur agrégé à l’Université Flinders et au Garvan Institute of Medical Research en Australie. “Il existe une telle diversité génétique incroyable à travers le monde, et la comparaison de ces informations devient de plus en plus critique pour des découvertes comme celle-ci.”

Prise en charge personnalisée pour les familles avec future étude

La nouvelle étude a des implications cliniques importantes, selon les chercheurs. Bien qu’il reste encore du travail à faire avant que des tests génétiques complets puissent être proposés, chaque gène trouvé présente une autre opportunité de pouvoir identifier les mutations causales dans ces familles grâce au dépistage, selon les auteurs.

Sur le plan thérapeutique, la connaissance de cette mutation génétique peut conduire à des traitements plus précoces avec des thérapies conventionnelles. Par exemple, si un bébé naît avec cette mutation, son spécialiste des soins oculaires peut mieux informer les parents des risques et élaborer un plan de surveillance et de traitement approprié de la maladie.

L’identification de ce nouveau mécanisme et gène à l’origine du glaucome infantile pourrait également conduire à de nouvelles thérapies qui cibleraient l’accumulation de protéines anormales. Les chercheurs visent également à déterminer si d’autres mutations THBS1 sont impliquées dans la maladie de l’adulte, comme le glaucome primaire à angle ouvert, ou des formes plus bénignes de la maladie si la mutation n’est pas aussi prononcée.

Les chercheurs continueront également à rechercher de nouveaux gènes associés au glaucome infantile dans l’espoir de développer un jour un dépistage très complet.

Le Dr Wiggs est un expert international en génétique du glaucome et a travaillé sans relâche pour démêler les contributions génétiques à ces maladies cécitantes. Ces résultats fournissent des informations importantes sur les causes du glaucome infantile et offrent la perspective d’une thérapie ciblée. La collaboration est une démonstration puissante de la force de la recherche translationnelle du chevet au banc au chevet, dans la découverte de la pathogenèse de la maladie et le développement de thérapies pour les patients. »

Joan W. Miller, MD, présidente d’ophtalmologie au Mass Eye and Ear et au Massachusetts General Hospital, ophtalmologiste en chef au Brigham and Women’s Hospital, et présidente d’ophtalmologie et professeure d’ophtalmologie David Glendenning Cogan à la Harvard Medical School