Une étude trouve un moyen d’inverser le silençage génique dans les cellules de l’oreille interne

Un adulte devenu sourd ne peut pas recouvrer la capacité d’entendre, car les cellules auditives sensorielles de l’oreille interne ne se régénèrent pas après une lésion. Dans deux nouvelles études, partiellement financées par les National Institutes of Health et publiées dans les Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), les scientifiques de l’USC Stem Cell expliquent pourquoi c’est le cas et comment nous pourrions être en mesure de le changer.

“Dans les cellules de soutien non sensorielles de l’oreille interne, les gènes clés nécessaires à la conversion en cellules sensorielles sont désactivés par un processus connu sous le nom de” silençage épigénétique “. En étudiant comment les gènes sont désactivés, nous commençons à comprendre comment nous pourrions les réactiver pour régénérer l’audition », a déclaré John Duc Nguyen, le premier auteur de l’un des articles. Nguyen travaille maintenant dans la société de biotechnologie Genentech et a obtenu son doctorat dans le laboratoire USC Stem Cell de Neil Segil, décédé d’un cancer du pancréas en 2022.

Le deuxième article a exploré quand et comment la capacité à former des cellules auditives sensorielles est acquise dans l’oreille interne en premier lieu et décrit deux gènes spécifiques qui pourraient être utiles pour régénérer l’audition chez les adultes.

“Nous nous sommes concentrés sur les gènes Sox4 et Sox11 parce que nous avons découvert qu’elles sont nécessaires à la formation de cellules auditives sensorielles au cours du développement », a déclaré la première auteure de l’article, Emily Xizi Wang, qui a également mené ses recherches en tant que doctorante au laboratoire Segil et travaille dans la société de biotechnologie Atara Biotherapeutics.

Gage Crump, co-auteur des deux articles et président par intérim du département de biologie des cellules souches et de médecine régénérative de l’USC à la Keck School of Medicine de l’USC, a ajouté: “Ces deux articles ne sont pas seulement une grande science, mais aussi un exemple clair de l’héritage durable de Neil Segil en tant que mentor exceptionnel pour la prochaine génération de chercheurs sur les cellules souches.”

Le silence n’est pas d’or

L’un des moyens importants par lesquels les gènes sont coupés ou “silencieux” implique des composés chimiques appelés groupes méthyle qui se lient à l’ADN et le rendent inaccessible – ; l’objet de l’article de Nguyen. Lorsque l’ADN qui ordonne à une cellule de devenir une cellule auditive sensorielle est méthylé, la cellule ne peut pas accéder à ces instructions.

Grâce à leurs expériences avec des cellules de soutien non sensorielles extraites de l’oreille interne de souris, Nguyen et ses collègues ont confirmé que la méthylation de l’ADN fait taire les gènes qui favorisent la conversion en cellules auditives sensorielles, y compris le gène Atoh1 qui est connu pour être un régulateur principal du développement de l’oreille interne.

Une enzyme appelée TET peut éliminer les groupes méthyle de l’ADN, inversant ainsi le silençage du gène et restaurant la capacité des cellules de soutien à se convertir en cellules ciliées sensorielles. En conséquence, lorsque les scientifiques ont bloqué l’activité du TET, les cellules de soutien ont conservé leur méthylation de l’ADN et n’ont donc pas pu se convertir en cellules ciliées sensorielles dans la boîte de Pétri.

Curieusement, dans une expérience distincte, les chercheurs ont testé l’étendue du silençage génique dans les cellules de soutien d’une souris chroniquement devenue sourde. Ils ont découvert que le silençage génique était partiellement inversé, ce qui signifie que les cellules de soutien avaient la capacité de répondre aux signaux pour se transformer en cellules auditives sensorielles. Cette découverte a des implications importantes : la perte des cellules auditives sensorielles elle-même pourrait partiellement inverser le silençage génique dans les cellules de soutien chez les personnes sourdes chroniques. Si tel est le cas, les cellules de soutien des personnes sourdes chroniques pourraient déjà être naturellement préparées à se convertir en cellules auditives sensorielles.

Le collaborateur de longue date de Segil, Andrew K. Groves du Baylor College of Medicine, a été l’auteur correspondant de l’article.

Faire tomber leurs Sox

Dans le deuxième article, Wang et ses collègues ont exploré quand et comment les cellules progénitrices de l’oreille interne acquièrent la capacité de former des cellules auditives sensorielles.

Les scientifiques ont identifié le moment où les cellules progénitrices acquièrent cette capacité : entre les jours 12 et 13,5 du développement embryonnaire chez la souris. Au cours de cette fenêtre, les cellules progénitrices acquièrent la capacité de répondre aux signaux du gène régulateur maître Atoh1 qui déclenche la formation de cellules auditives sensorielles plus tard au cours du développement.

Qu’est-ce qui prépare les cellules progénitrices à répondre à Atoh1 sont deux gènes supplémentaires, Sox4 et Sox11qui modifient l’état de ces cellules.

Chez les souris embryonnaires dépourvues Sox4 et Sox11, les cellules progénitrices de l’oreille interne ne se sont pas développées en cellules auditives sensorielles. Plus précisément, une perte de Sox4 et Sox11 rendu l’ADN des cellules inaccessible ; un effet similaire à la méthylation de l’ADN. Avec leur ADN inaccessible, les cellules progénitrices ne pouvaient pas répondre aux signaux de Atoh1.

D’un autre côté, des niveaux élevés de Sox4 et Sox11 activité stimulé les cellules progénitrices de souris et les cellules de soutien pour former des cellules auditives sensorielles dans une boîte de Pétri.

Plus prometteur encore, chez les souris avec des cellules sensorielles endommagées dans l’oreille interne, des niveaux élevés d’activité Sox4 et Sox11 ont augmenté le pourcentage de cellules de soutien vestibulaires qui se sont converties en cellules réceptrices sensorielles – ; de 6 % à 40 %.

“Nous sommes ravis de continuer à explorer les mécanismes par lesquels les cellules de l’oreille interne acquièrent la capacité de se différencier en tant que cellules sensorielles au cours du développement et comment celles-ci peuvent être utilisées pour favoriser la récupération des cellules auditives sensorielles dans l’oreille interne mature”, a déclaré le l’auteur correspondant de l’article, Ksenia Gnedeva, qui a terminé sa formation postdoctorale au laboratoire Segil et est maintenant professeur adjoint au département d’oto-rhino-laryngologie de l’USC Tina et Rick Caruso – chirurgie de la tête et du cou, et au département de biologie des cellules souches et de médecine régénérative.

À propos des études

Juan Llamas du laboratoire Segil et Tuo Shi du laboratoire Crump sont co-auteurs des deux études. Pour l’article de Wang et Gnedeva, les co-auteurs supplémentaires incluent Talon Trecek, Litao Tao et Welly Makmura du laboratoire Segil.

Les deux études ont été soutenues par les National Institutes of Health (subvention NIH RO1 DC015829), ainsi qu’un prix Hearing Restoration ProjectConsortium de la Hearing Health Foundation. L’étude de Nguyen et Groves a reçu le soutien de trois subventions supplémentaires du NIH (F31 DC018703, T32 HD060549 et RO1 DC014832), et l’étude de Wang et Gnedeva a reçu le soutien de deux subventions supplémentaires du NIH (R21 DC016984 et T32DC009975).