Avec l’aimable autorisation d’Emmanuel Valjent
L’activité de la molécule de signalisation dopamine dans le cervelet joue un rôle clé dans la régulation du comportement social, une nouvelle étude chez la souris révèle.
On pense traditionnellement que le cervelet, une structure cérébrale située à la base du crâne, contrôle les mouvements. Mais de plus en plus de preuves suggèrent qu’il joue également un rôle dans le comportement social et d’autres fonctions cognitives complexes – un lien qui a suscité un intérêt croissant dans la structure parmi les chercheurs en autisme.
La signalisation de la dopamine dans d’autres régions du cerveau est également connue pour être impliqué dans le comportement social, mais peu d’études ont porté sur la dopamine dans le cervelet. La nouvelle étude relie le rôle social de la dopamine dans le cervelet à un type de cellule spécifique dans une région spécifique, de la même manière que des fonctions telles que le langage et le traitement visuel sont localisées dans des parties particulières du cortex cérébral.
La tâche de faire correspondre l’emplacement et la fonction dans le cervelet a été particulièrement difficile, ce qui rend le travail “pionnier”, dit Sam Wang |, professeur de neurosciences à l’Université de Princeton, qui n’a pas participé à l’étude. “Cela apporte une certaine résolution à la question de savoir comment le cervelet pourrait éventuellement être impliqué dans la régulation des fonctions supérieures.”
jeDans le passé, les scientifiques avaient du mal à cartographier l’emplacement des récepteurs de la dopamine – des protéines qui se trouvent à la surface des cellules et se lient à la molécule – dans le cervelet. Non seulement il y en a relativement peu, mais les techniques expérimentales n’étaient pas assez sensibles pour localiser avec précision leur emplacement, déclare le responsable de l’étude Emmanuel Valjentdirecteur de recherche à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) et à l’Institut de génomique fonctionnelle de l’Université de Montpellier en France.
Valjent et ses collaborateurs ont utilisé deux lignées de souris génétiquement modifiées pour montrer qu’une classe particulière de récepteurs de la dopamine, appelés récepteurs D2, se trouve dans toute la couche externe du cervelet. Plus précisément, les récepteurs D2 se trouvent principalement sur les cellules de Purkinje, qui intègrent et filtrent les informations, puis transmettent les signaux du cervelet à d’autres parties du cerveau. Les cerveaux post-mortem de personnes autistes montrent une perte de cellules de Purkinje.
“La dopamine est là et la fonction est peut-être plus importante que prévu”, déclare Valjent.
La stimulation chimique du récepteur D2 dans des tranches de cervelet de souris a atténué la signalisation excitatrice, indiquant une façon dont les cellules de Purkinje font leur travail de modulation et d’intégration de la signalisation neuronale, dit Valjent. L’ouvrage est paru le 16 juin dans Neurosciences naturelles.
Pour mieux comprendre la fonction de signalisation de la dopamine dans le cervelet, les chercheurs ont ensuite utilisé un virus génétiquement modifié pour désactiver l’activité des récepteurs D2 dans les cellules de Purkinje chez les souris mâles adultes.
En raison du rôle bien connu du cervelet dans la coordination des mouvements, “nous nous attendions à trouver une déficience motrice en manipulant le niveau du récepteur D2”, explique Valjent. “Mais il n’y avait rien là-bas.” Les souris dépourvues d’activité des récepteurs D2 dans les cellules de Purkinje couraient, se tenaient en équilibre sur une poutre et montaient sur une barre rotative tout comme les souris témoins.
Jes chercheurs étaient dans une impasse quand, en 2019, l’un des premiers papiers sur la dopamine dans le cervelet ont émergé, impliquant la dopamine dans les noyaux cérébelleux profonds dans le comportement social. Inspirés par ces résultats, Valjent et ses collègues ont décidé de tester le comportement social des animaux. Les souris dépourvues d’activité de récepteur D2 dans les cellules de Purkinje ont passé plus de temps à renifler une autre souris placée dans leur cage que les souris témoins, et ont également montré une préférence plus forte pour une souris nouvellement introduite par rapport à une souris familière.
Un deuxième virus génétiquement modifié conçu pour améliorer l’expression du récepteur D2 dans les cellules de Purkinje a donné des souris aux caractéristiques opposées : elles étaient moins intéressées par l’interaction avec d’autres souris et moins intéressées par les souris qu’elles n’avaient jamais rencontrées auparavant par rapport aux témoins.
Les récepteurs D2 sont les plus abondants sur les cellules de Purkinje dans Crus I et Crus II, régions du cervelet qui ont été précédemment impliqué dans le comportement social. Lorsque les chercheurs ont manipulé les niveaux de récepteurs D2 dans les cellules de Purkinje uniquement dans Crus I et Crus II, cela a produit les mêmes effets sur le comportement social que la modification des niveaux de D2 dans le cervelet dans son ensemble.
“Ils ont pu démontrer que l’expression des cellules de Purkinje du récepteur de la dopamine D2 n’était pas seulement nécessaire et suffisante dans tout le cervelet pour modifier ces comportements, mais vraiment dans cette zone ciblée”, explique Erik Carlson, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Washington à Seattle. « C’est vraiment surprenant ; c’est vraiment profond et vraiment puissant.
Cependant, comme les récepteurs D2 se trouvent également ailleurs dans le cervelet et dans des types de cellules autres que les cellules de Purkinje, “ils n’ont pas exclu la possibilité qu’il existe d’autres cellules impliquées dans cette fonction de la dopamine”, explique Wang.
Valjent et son équipe étudient actuellement les récepteurs cérébelleux D2 dans le cerveau de plusieurs modèles murins d’autisme, y compris des souris dépourvues des gènes RMF1, MECP2 et SHNK3.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/PAKY1634
