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Une étude suggère que la vitamine B12 est un antiviral SARS-CoV-2

by Nouvelles

Des chercheurs au Royaume-Uni et en Espagne ont utilisé une nouvelle approche de dépistage des médicaments pour identifier des composés qui pourraient servir d’antiviraux efficaces contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent qui cause la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

L’équipe a utilisé un appareil d’inspiration quantique en combinaison avec une méthode d’empreintes digitales plus traditionnelle pour rechercher des médicaments similaires au remdesivir, le seul antiviral contre le SRAS-CoV-2 actuellement approuvé pour un usage humain.

« La pandémie de COVID-19 a accéléré la nécessité d’identifier rapidement de nouvelles thérapies, y compris grâce à la réorientation des médicaments », explique l’équipe de Fujitsu Technology Solutions à Madrid et du King’s College Hospital de Londres.

Alors que les deux modèles prédisaient le médicament antiviral GS-6620 comme le principal composé, le modèle quantique prédisait l’antiviral BMS-986094 comme deuxième meilleur. Ces deux composés ont été initialement développés pour traiter le virus de l’hépatite C.

Le modèle plus traditionnel de Tanimoto a également prédit différentes formes de vitamine B12 comme candidats antiviraux potentiels.

In vitro les analyses ont révélé que le BMS-986094 et les différents types de B12 étaient efficaces pour inhiber la réplication des variantes du SARS-CoV-2.

“Bien que BMS-986094 puisse provoquer des effets secondaires chez l’homme, comme l’ont établi les essais de phase II, ces résultats suggèrent que la vitamine B12 mérite d’être considérée comme un antiviral du SRAS-CoV-2, en particulier compte tenu de son utilisation prolongée et de son manque de toxicité chez l’homme, et de sa disponibilité et l’abordabilité », écrit Rocio Martinez-Nunez et ses collègues.

“Nos données illustrent la puissance de l’utilisation de l’informatique d’inspiration quantique pour la réutilisation des médicaments”, ajoutent-ils.

Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est évalué par les pairs.

Des traitements pouvant être déployés rapidement sont nécessaires de toute urgence

Depuis le début de l’épidémie de COVID-19 fin décembre 2019, d’intenses efforts de recherche et développement ont conduit à l’autorisation d’utilisation d’urgence et au déploiement massif de plusieurs vaccins efficaces contre le SRAS-CoV-2.

“Cependant, l’émergence continue de nouvelles variantes, des taux de vaccination différents, des problèmes de chaîne d’approvisionnement, ainsi que la présence d’épidémies plus ou moins importantes sous-tendent la nécessité de traitements urgents pouvant être déployés rapidement”, déclare Martinez-Nunez et ses collègues.

La réorientation des médicaments fait référence au processus par lequel des médicaments approuvés sont utilisés pour traiter une maladie pour laquelle ils n’étaient pas initialement conçus.

Le criblage virtuel est devenu essentiel dans les premières étapes de la découverte de médicaments, mais le processus prend généralement beaucoup de temps car il repose généralement sur la mesure des similitudes chimiques entre les molécules.

En conséquence, les méthodes les plus connues utilisent des empreintes moléculaires 2D pour inclure des informations structurelles sur les molécules. Cependant, ces méthodes ne prennent pas en compte les aspects des structures moléculaires tels que le pliage 3D.

Modélisation moléculaire.  (a) pipeline utilisé dans notre projet.  Le RDV a d'abord été modélisé sous forme de graphique, puis comparé à l'ensemble de données DrugBank.  (b) Comparaison des échantillons de la DrugBank prédits comme similaires à RDV par les modèles QUBO (bleu) et Tanimoto (orange).  (c) Représentation graphique de la similarité BMS-986094 (BMS, à gauche) et RDV (à droite) selon QUBO.  La couleur magenta représente les éléments similaires entre les deux molécules, y compris les atomes ainsi que les liaisons, tandis que le reste de la représentation correspond aux éléments non similaires.  d : représentation graphique de la similarité pour le cobamamide (à gauche) et le RDV (à droite) générée par RDkit.  La couleur verte croissante représente plus de similitude entre les molécules.

Modélisation moléculaire. (a) pipeline utilisé dans notre projet. Le RDV a d’abord été modélisé sous forme de graphique, puis comparé à l’ensemble de données DrugBank. (b) Comparaison des échantillons de la DrugBank prédits comme similaires à RDV par les modèles QUBO (bleu) et Tanimoto (orange). (c) Représentation graphique de la similarité BMS-986094 (BMS, à gauche) et RDV (à droite) selon QUBO. La couleur magenta représente les éléments similaires entre les deux molécules, y compris les atomes ainsi que les liaisons, tandis que le reste de la représentation correspond aux éléments non similaires. d : représentation graphique de la similarité pour le cobamamide (à gauche) et le RDV (à droite) générée par RDkit. La couleur verte croissante représente plus de similitude entre les molécules.

Où intervient l’informatique d’inspiration quantique ?

Les informations 3D obtenues à partir d’une molécule donnée peuvent être codées sous forme de graphique, expliquent Martinez-Nunez et ses collègues.

« Afin de calculer la similitude entre les molécules, un nouveau graphique contenant des informations sur les deux molécules est nécessaire, permettant des comparaisons meilleures et plus rapides pour résoudre un problème d’optimisation connu sous le nom d’ensemble indépendant maximal (MIS) qui extrait les parties similaires de celles-ci. deux graphiques », explique l’équipe.

En utilisant l’informatique d’inspiration quantique, les modèles mathématiques sont capables de gérer ce type d’informations tout en réduisant les temps d’exécution jusqu’à 60 fois.

Le problème avec le remdesivir

Le remdesivir est actuellement le seul médicament antiviral approuvé pour une utilisation contre le SRAS-CoV-2, tandis qu’un autre composé appelé molnupiravir est également en train de devenir un candidat potentiel.

Cependant, ces deux composés sont associés à de multiples effets secondaires, notamment des nausées et une insuffisance hépatique. Ils sont également coûteux et donc inabordables dans de nombreux pays et contextes.

“Il est donc urgent d’identifier de nouveaux composés antiviraux qui présentent peu ou pas d’effets secondaires et qui sont facilement et économiquement disponibles”, écrivent les chercheurs.

Qu’ont fait les chercheurs ?

Les chercheurs ont utilisé un modèle d’optimisation binaire sans limite quadratique (QUBO) qui s’exécute sur un dispositif d’inspiration quantique pour rechercher des composés similaires au remdesivir.

Ils ont modélisé le remdesivir sous forme de graphique, puis ont examiné la base de données DrugBank pour les composés déjà approuvés pour un usage humain. Les paramètres optimaux de l’algorithme ont été établis et le problème MIS a été résolu dans le graphe de conflit généré.

L’équipe a également utilisé une méthode d’empreinte digitale plus traditionnelle – l’index Tanimoto – qui fonctionne sur un ordinateur portable ordinaire.

Qu’est-ce que l’étude a trouvé?

Les deux méthodes ont prédit plusieurs composés qui présentaient une similitude avec le remdesivir, le GS-6620 étant prédit comme le composé principal par les deux modèles. Le modèle QUBO a prédit le BMS-986094 comme le deuxième meilleur candidat et Tanimoto a prédit plusieurs formes de cobamamide, également connue sous le nom de vitamine B12.

Ensuite, l’équipe a effectué des tests de cellules cultivées pour déterminer les capacités d’inhibition du SRAS-CoV-2 des composés. Cela a révélé que le BMS-986094, le cobamamide, l’hydroxocobalamine et la méthylcobalamine se sont tous révélés efficaces à des concentrations comprises dans des plages adaptées à un usage humain.

Enfin, les chercheurs ont montré que ces composés étaient efficaces pour inhiber la réplication d’un certain nombre de variantes du SRAS-CoV-2, notamment B.1.1.7 (également appelé Alpha), B.1.351 (Beta) et B.1.617.2 (Delta).

Qu’ont conclu les auteurs ?

Martinez-Nunez et ses collègues affirment que les données ont révélé de nouveaux composés qui pourraient inhiber la réplication du SRAS-CoV-2, sur la base du modèle QUBO et de l’empreinte digitale plus traditionnelle de Tanimoto.

« Le BMS mérite une enquête plus approfondie, tandis que la vitamine B12 est facilement disponible à partir de plusieurs sources. Il est abordable, peut être auto-administré par les patients, est disponible dans le monde entier et présente une toxicité faible ou nulle à des doses élevées », écrivent-ils.

« Notre méthode de criblage peut être utilisée dans de futures recherches de nouveaux inhibiteurs pharmacologiques, offrant ainsi une approche pour accélérer le déploiement de médicaments », conclut l’équipe.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.

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