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Une étude de l’USC suggère une nouvelle cible de traitement pour la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes du gène APOE4

by Nouvelles

Comme la plaque amyloïde, la variante génétique APOE4 a longtemps été associée à la maladie d’Alzheimer, mais on sait encore peu de choses sur le rôle que joue le gène dans le processus de la maladie.

Maintenant, une nouvelle étude publiée dans Vieillissement naturel non seulement éclaire comment le gène peut déclencher une cascade de pathologies qui contribuent à la maladie d’Alzheimer, mais suggère également une nouvelle cible de traitement qui pourrait aider les personnes porteuses du gène APOE4 aux stades précoces et tardifs de la maladie. Les chercheurs de la Keck School of Medicine de l’USC ont découvert que l’APOE4 est associée à l’activation d’une protéine inflammatoire qui provoque une rupture de la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau.

Cette recherche s’appuie sur une étude récente de l’USC qui a révélé que l’APOE4 déclenche des fuites dans la barrière hémato-encéphalique chez l’homme, ce qui laisse passer des substances toxiques de la circulation sanguine dans le cerveau, endommageant les cellules cérébrales et perturbant les fonctions cognitives. Ce processus provoque des problèmes de mémoire chez les patients, que leur cerveau présente ou non des signes d’amyloïde-β, le peptide de la plaque collante considéré comme une caractéristique de la maladie.

Les dernières découvertes suggèrent également un nouveau traitement potentiel pour ralentir ou prévenir le déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer chez les patients porteurs du gène APOE4, indépendamment de la pathologie amyloïde-β.

Nous nous concentrons également sur des cibles thérapeutiques dans les vaisseaux sanguins qui pourraient apporter des traitements innovants aux personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, aux stades précoces et tardifs de la maladie. Les découvertes actuelles dans les modèles murins pourraient être particulièrement prometteuses pour le traitement de la maladie à un stade avancé en présence d’une pathologie amyloïde-β avancée.”

Berislav Zlokovic, MD, PhD, directeur de l’Institut de neurogénétique Zilkha à la Keck School of Medicine de l’USC

Le rôle de l’APOE4, des péricytes et de la cyclophiline A dans la maladie d’Alzheimer

Il a été démontré que APOE4 accélère la dégradation de la barrière hémato-encéphalique en endommageant les péricytes, une couche de cellules qui renforcent et protègent les capillaires cérébraux qui constituent la barrière hémato-encéphalique. Cette dégradation est également associée à des niveaux plus élevés de cyclophiline A, une protéine pro-inflammatoire, dans les vaisseaux cérébraux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer avec le gène APOE4.

Dans cette étude, les chercheurs de l’USC se sont concentrés sur la cyclophiline A chez des souris avec le gène APOE4, qui comporte un risque élevé de maladie d’Alzheimer, et des souris avec le gène APOE3, qui comporte un risque moyen de maladie d’Alzheimer. La cyclophiline A se trouve dans les péricytes et contrôle la force des vaisseaux sanguins pour maintenir l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Chez les souris APOE4, les chercheurs ont découvert que la cyclophiline A provoquait l’activation d’une enzyme qui dégrade les vaisseaux sanguins de la barrière hémato-encéphalique, la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9). Cela ne s’est pas produit chez les souris du gène APOE3.

Les chercheurs ont ensuite essayé de traiter les souris APOE4 avec un inhibiteur connu pour supprimer la cyclophiline A. L’inhibiteur a non seulement amélioré l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique chez les souris APOE4, mais a également empêché le développement de nouvelles pertes de neurones et de déficits comportementaux. Les chercheurs ont observé que les souris APOE4 traitées avec l’inhibiteur ne présentaient pas de déficits comportementaux au cours des activités quotidiennes. Cela suggère que le traitement ciblant cette voie pourrait également ralentir la progression des troubles vasculaires et neurodégénératifs chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer qui ont le gène APOE4.

“Jusqu’à présent, il y avait peu d’espoir pour les personnes au stade avancé de la maladie, ce qui est très dur pour les patients et leurs proches”, a déclaré Zlokovic. “Nous sommes ravis d’étudier plus avant le potentiel que les interventions axées sur la réparation de la barrière hémato-encéphalique et la résistance des vaisseaux sanguins, indépendamment de la pathologie amyloïde, pourraient avoir pour ralentir ou arrêter la neurodégénérescence et le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer avancée.”

L’inhibiteur utilisé dans cette étude pour supprimer la cyclophiline A, Debio-025, a été utilisé chez l’homme pour traiter l’hépatite C, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’un traitement potentiel pour les troubles cognitifs chez les porteurs de l’APOE4 qui présentent une activité de la voie de la cyclophiline A-MMP9 au début ou derniers stades maladie.

La source:

Journal de référence:

Montagne, A., et al. (2021) APOE4 accélère les troubles vasculaires et neurodégénératifs de stade avancé chez les souris âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer via la cyclophiline A indépendamment de l’amyloïde-β. Nature du vieillissement. doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z.

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