Des agrégats de la protéine alpha-synucléine se propagent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson par le biais d’un processus d’éjection des déchets cellulaires, suggère une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
Au cours du processus, appelé exocytose lysosomale, les neurones éjectent des déchets protéiques qu’ils ne peuvent pas décomposer et recycler. La découverte, publiée le 22 août dans Communication Naturepourrait résoudre l’un des mystères de la maladie de Parkinson et conduire à de nouvelles stratégies de traitement ou de prévention du trouble neurologique.
“Nos résultats suggèrent également que l’exocytose lysosomale pourrait être un mécanisme général d’élimination des protéines agrégées et résistantes à la dégradation des neurones – dans des circonstances normales et saines et dans les maladies neurodégénératives”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Manu Sharma, professeur adjoint. de neurosciences au Feil Family Brain and Mind Research Institute et à l’Appel Alzheimer’s Disease Research Institute de Weill Cornell Medicine.
La maladie de Parkinson est un trouble caractérisé par la mort de neurones selon un schéma caractéristique de propagation dans le cerveau, se déroulant normalement sur des décennies. La maladie est surtout connue pour provoquer des tremblements des mains, une rigidité musculaire, un ralentissement de la marche et d’autres troubles des mouvements normaux. Mais il affecte un large éventail de régions du cerveau, entraînant de nombreux symptômes différents, y compris la démence à un stade avancé. Environ 1 million de personnes aux États-Unis ont la maladie de Parkinson. Les traitements disponibles peuvent atténuer certaines anomalies du mouvement, mais n’arrêtent pas la progression de la maladie, essentiellement parce que les chercheurs n’ont pas encore une compréhension complète de ce processus.
Une découverte importante qui a émergé des dernières décennies de recherche sur la maladie de Parkinson est que la mort des neurones dans la maladie suit la propagation, dans le cerveau, d’agrégats anormaux d’alpha synucléine, une protéine neuronale. Cette propagation est un processus de réaction en chaîne semblable à une infection dans lequel les agrégats incitent l’alpha-synucléine normale à se joindre à eux et, à mesure qu’ils grossissent, se divisent en agrégats plus petits qui continuent de se propager. Des expériences sur des souris et des primates non humains ont montré que l’injection de ces agrégats dans le cerveau peut initier cette propagation ainsi qu’une certaine neurodégénérescence de type Parkinson. Mais les détails de la façon dont les neurones les transmettent à d’autres neurones n’ont jamais été bien compris.
Dans l’étude, le Dr Sharma et son équipe, y compris le co-premier auteur Ying Xue Xie, candidat au doctorat à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, ont montré avec des études détaillées de modèles de souris de Parkinson que les agrégats d’alpha-synucléine – capables de se propager et causant la neurodégénérescence – originaire des neurones. Ces agrégats, ont-ils découvert, s’accumulent ensuite dans des poubelles en forme de capsule dans des cellules appelées lysosomes.
Les lysosomes contiennent des enzymes qui peuvent décomposer ou “lyser” les protéines et autres déchets moléculaires en leurs éléments constitutifs, les digérant et les recyclant essentiellement. Mais les chercheurs ont trouvé des preuves que les agrégats d’alpha-synucléine, qui sont tissés avec des liens étroits dans une structure en couches bien ajustée appelée «amyloïde», ne sont pas bien décomposés dans les lysosomes; au lieu de cela, on a souvent constaté qu’ils étaient simplement évacués de leurs neurones d’origine. Dans ce processus, appelé exocytose, le lysosome se déplace vers la membrane cellulaire et fusionne avec elle, de sorte que le contenu du lysosome est déchargé – tel quel, sans aucune encapsulation – dans le liquide entourant la cellule. La découverte aide à résoudre une question âprement débattue dans le domaine.
Les chercheurs ont également montré dans d’autres expériences qu’en réduisant le taux d’exocytose lysosomale, ils pouvaient réduire la concentration apparente d’agrégats capables de se propager. Cela, a déclaré le Dr Sharma, suggère une approche future pour le traitement de la maladie de Parkinson.
“Nous ne le savons pas encore, mais les neurones pourraient être mieux lotis, même à long terme, s’ils conservent ces agrégats à l’intérieur de leurs lysosomes”, a-t-il déclaré. “Nous constatons une altération similaire de la fonction lysosomale dans certains troubles génétiques, mais ceux-ci ne conduisent pas nécessairement à un niveau de maladie de Parkinson.”
Le Dr Sharma a souligné que des études antérieures, y compris des études génétiques, avaient lié des anomalies lysosomales non seulement à la maladie de Parkinson, mais également à de nombreux autres troubles neurodégénératifs. Cela suggère que l’exocytose lysosomale peut être un mécanisme général de propagation des agrégats de protéines dans ces maladies – et potentiellement une cible générale pour les traitements et les mesures préventives.
Lui et son équipe poursuivent actuellement des études sur le rôle des lysosomes dans la maladie d’Alzheimer.
