Une approche personnalisée du VIH

Trouver un vaccin contre le VIH/SIDA pourrait avoir d’énormes implications à la fois dans la prévention et le traitement de l’infection. Dans ce blog, Andrea Savarino se concentre sur certains des efforts visant à trouver un vaccin thérapeutique, et, en particulier, sur une nouvelle vague de recherche, à laquelle il a participé et qui a récemment abouti à un essai clinique donnant une preuve de concept pour une immunisation personnalisée. stratégie basée sur des parties hautement conservées du VIH. Bien qu’il ne s’agisse pas encore d’un remède contre le VIH/SIDA, il pense qu’il pourrait apporter de nouveaux indices pour des stratégies visant à éradiquer le VIH de l’organisme.

Contexte : études sur les macaques

Lorsque j’ai commencé à travailler sur ce sujet, le scénario général était plutôt démotivant : les approches qui avaient jusqu’alors été tentées avaient conduit à des résultats mitigés voire décevants. Parmi les stratégies qui avaient jusqu’à présent été tentées pour augmenter l’immunité anti-VIH, les approches les plus fréquemment adoptées étaient basées sur l’administration de portions virales distinctes soit sous forme de protéines purifiées, soit de matériel génétique dans des vecteurs capables d’induire l’organisme à produire les composants viraux. et donner une exposition plus soutenue de l’organisme aux cibles virales souhaitées.

En 2013, mes collègues et moi avons commencé à collecter les premiers in-vivo résultats issus d’une stratégie expérimentale visant l’éradication du VIH et ciblant le réservoir du VIH-1. Ce réservoir est alimenté par les cellules infectées qui hébergent le provirus intégré sous une forme latente pendant une durée prolongée et sont responsables de la persistance du VIH malgré des thérapies antirétrovirales (ART) efficaces. Leur réactivation ravive l’infection, au cas où le TAR à vie serait suspendu. Cependant, dans ce cas, des macaques chroniquement infectés par l’homologue simien du VIH, SIVmac251, avaient été soumis à une thérapie visant spécifiquement l’élimination du réservoir viral avant la suspension de l’ART. (Plus d’informations peuvent être trouvées ici.)

Le résultat a été, à mon avis, remarquable : bien qu’affichant des augmentations périodiques de la charge virale, les macaques ont été capables de « repousser » le virus à des niveaux indétectables, pour finalement maintenir un nombre acceptable de lymphocytes T CD4+ (un marqueur pronostique important dans infections rétrovirales) ainsi que des conditions saines pour l’ensemble du suivi (> 2 ans).

Cibler les régions conservées du VIH

Étonnamment, mon ancien doctorat. étudiant, Iart Luca Shytaj trouvé que le résultat obtenu n’était pas seulement lié à la restriction du réservoir du VIH mais également à la génération d’une immunité spécifique dirigée contre la protéine de capside virale Gag. Nous avons donc décidé d’analyser plus avant ces réponses immunitaires inattendues. Nous avons trouvé que les réponses immunitaires étaient dirigées vers les parties de la protéine Gag du VIH les moins susceptibles de muter, c’est-à-dire celles responsables de la multimérisation de Gag et de la formation du « squelette » des particules virales. Si ces parties de la protéine Gag devaient subir une mutation importante, alors l’architecture générale des virions serait compromise et le virus deviendrait non infectieux.

Ces réponses appartenaient au type appelé « réponses à médiation cellulaire », qui, à la différence des réponses à médiation anticorps, ne visent pas à neutraliser l’agent pathogène, mais à détruire leur source, c’est-à-dire les cellules infectées capables de produire une nouvelle descendance virale.

Quelques années plus tard, le groupe de Ricardo Sobhie Diaz de l’Université fédérale de Sao Paulo (UNIFESP), au Brésil, a pensé que les approches actuelles actuelles d’un vaccin contre le VIH nécessitaient des changements radicaux et a décidé de diriger l’immunité spécifiquement vers les portions hautement conservées susmentionnées. de Gag.

Une approche personnalisée

Dans notre article maintenant publié dans AIDS Research and Therapy, nous avons séquencé les virus infectant chaque participant à l’essai clinique. Nous avons également caractérisé les molécules HLA des participants, qui varient dans la population et peuvent présenter les épitopes viraux aux cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD8+, qui peuvent ainsi acquérir la capacité d’éliminer les cellules infectées. Des techniques bioinformatiques ont identifié les parties du virus de chaque participant à l’essai qui pourraient le mieux lier leurs molécules HLA individuelles. Les peptides viraux ainsi identifiés ont été adsorbés sur les molécules HLA des cellules immunitaires appelées cellules dendritiques et dérivées du sang des participants à l’essai. Les cellules ont ensuite été ré-inoculées chez les mêmes donneurs.

Cet essai a abouti à deux patients présentant un ADN viral indétectable, c’est-à-dire la forme sous laquelle le virus réside silencieusement dans le corps) à la fin d’un protocole thérapeutique expérimental, remarquablement dans des biopsies du rectum (un endroit où le VIH se cache pendant les ART).

Implications pour l’avenir

Cette recherche fournit une preuve de concept pour l’immunogénicité et l’efficacité partielle de l’immunisation personnalisée par le biais de cellules dendritiques autologues pulsées avec des peptides provenant des régions hautement conservées de la protéine Gag de la capside du VIH. Un certain nombre d’obstacles doivent encore être surmontés avant d’en faire une nouvelle thérapie potentielle visant l’éradication du VIH. L’efficacité est encore partielle et la méthode doit encore être améliorée, par exemple par l’ajout de médicaments spécifiques visant à cibler le réservoir du VIH. Le processus est encore trop compliqué pour devenir évolutif. Une automatisation complète grâce à des techniques de pointe sera nécessaire pour réduire les coûts et la main-d’œuvre nécessaires au niveau industriel.

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