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Un outil logiciel avancé découvre de nouveaux gènes responsables du cancer

Un outil logiciel avancé découvre de nouveaux gènes responsables du cancer

Un outil logiciel avancé pour analyser les séquences d’ADN à partir d’échantillons de tumeurs a découvert de nouveaux gènes susceptibles de provoquer le cancer, dans une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Dans l’étude, publiée le 26 septembre dans Nature Communications, les chercheurs ont conçu le logiciel, connu sous le nom de CSVDriver, pour cartographier et analyser les emplacements des grandes mutations, appelées variantes structurelles (SV), dans les ensembles de données d’ADN tumoral. Ils ont ensuite appliqué l’outil à un ensemble de données de 2 382 génomes de 32 types de cancer différents, analysant séparément les génomes du cancer de différents systèmes d’organes. Les résultats ont confirmé les rôles probables de 47 gènes dans la conduite du cancer, ont provisoirement lié plusieurs d’entre eux à certains types de cancer pour la première fois et ont indiqué 26 autres gènes comme des moteurs probables du cancer, même s’ils n’avaient jamais été liés au cancer auparavant.

« Nos résultats montrent que CSVDriver pourrait être largement utile pour la communauté de la recherche sur le cancer, en fournissant de nouvelles informations sur le développement du cancer ainsi que sur de nouvelles cibles potentielles », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Ekta Khurana, professeur agrégé de physiologie et de biophysique et co-directeur de le programme de génétique et d’épigénétique du cancer au Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.

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Le premier auteur de l’étude était le Dr Alexander Martinez-Fundichely, instructeur en physiologie et biophysique à Weill Cornell Medicine et membre du laboratoire Khurana.

Les cancers apparaissent généralement et progressent vers une plus grande malignité, lorsque des mutations de l’ADN se produisent dans une seule cellule et suppriment ou annulent efficacement les freins habituels à la division cellulaire. Au cours des dernières décennies, les biologistes du cancer ont répertorié des centaines de ces mutations cancérigènes, et nombre d’entre elles sont désormais la cible de traitements médicamenteux. Pourtant, la découverte de mutations cancérigènes est loin d’être complète.

La grande majorité des mutations dans les cellules cancéreuses ne sont pas des mutations conductrices. Ce sont des mutations dites passagères ou de fond qui n’améliorent pas la croissance ou la survie de la tumeur. Ces mutations de passagers sont réparties sur l’ensemble du génome, et il peut être difficile de distinguer les mutations du conducteur au milieu de tout ce « bruit de fond ». Les chercheurs ont fait des progrès considérables pour distinguer les conducteurs des passagers dans la classe la plus simple de mutations de l’ADN, les mutations ponctuelles, également connues sous le nom de variantes mononucléotidiques. Mais ils ont fait moins de progrès en ce qui concerne les SV, qui sont des mutations plus grandes et plus complexes, y compris des délétions et des copies supplémentaires de segments d’ADN parfois longs.

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Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont développé CSVDriver pour analyser des ensembles de données de SV dans les génomes du cancer afin de découvrir les moteurs probables du cancer.

L’idée générale ici était de modéliser la distribution des mutations de fond auxquelles nous nous attendrions pour un type de cancer donné, puis d’identifier, en tant qu’emplacements pilotes candidats, les régions où les mutations se produisent plus souvent que prévu chez une grande partie des patients.

Dr Alexander Martinez-Fundichely, instructeur en physiologie et biophysique, Weill Cornell Medicine

CSVDriver représente une avancée par rapport aux efforts antérieurs dans ce domaine car il modélise le fond SV attendu d’une manière qui tient compte des facteurs spécifiques aux tissus qui peuvent influencer ce fond, tels que les repliements tridimensionnels de l’ADN.

Au total, l’analyse a identifié, comme facteurs suspectés de cancer dans le vaste ensemble de données SV, 53 gènes codant pour des protéines, trois segments d’ADN qui codent pour des ARN régulateurs et 24 sites connus sous le nom d'”enhancers” parce qu’ils attirent des protéines de facteur de transcription qui peuvent stimuler le l’activité d’autres gènes. Beaucoup de ces suspects étaient déjà connus pour être des moteurs de cancer d’après des recherches antérieures, donc, dans cette mesure, les résultats ont validé l’algorithme.

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Cependant, CSVDriver a également démontré sa valeur en tant qu’outil de découverte en découvrant certains gènes connus liés au cancer en tant que moteurs probables de cancers auxquels ils n’avaient pas été liés auparavant, par exemple le gène DMD dans le cancer de l’oesophage, et NF1 dans le cancer de l’ovaire. De plus, les résultats ont également mis en évidence 26 gènes qui n’avaient pas été liés au cancer auparavant comme facteurs probables de cancer.

“Ce sont des résultats qui peuvent être suivis par d’autres études en laboratoire humide et sur des modèles animaux pour explorer les impacts des mutations de ces gènes, et qui à leur tour pourraient conduire au développement de nouveaux traitements contre le cancer ciblant ces mutations”, a déclaré le Dr. Khurana, qui est également boursière de recherche de la Fondation WorldQuant à Weill Cornell Medicine.

La plupart des génomes analysés dans l’étude provenaient de cancers primaires, mais les Drs. Khurana et Martinez-Fundichely et leurs collègues prévoient maintenant d’utiliser CSVDriver pour découvrir les moteurs des cancers métastatiques avancés, qui apportent les pires pronostics et ont peu de traitements efficaces.

La source:

Référence de la revue :

Martinez-Fundichely, A., et coll. (2022) Modélisation de la proximité des points d’arrêt spécifiques aux tissus des variations structurelles des génomes entiers pour identifier les facteurs de cancer. Communication Nature. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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