Un nouvel antibiotique ciblant les ribosomes surmonte la multirésistance bactérienne

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Une nouvelle étude publiée dans Nature rapporte un nouvel antibiotique qui se lie au ribosome des cellules bactériennes et empêche les agents pathogènes résistants aux médicaments de rendre les souris malades.

Co-écrite par des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Chicago, l’étude montre non seulement le potentiel du médicament – ; appelé iboxamycine – ; aider un jour les humains qui sont malades à cause de bactéries résistantes aux antibiotiques, mais identifie également comment le médicament surmonte le mécanisme de résistance le plus répandu à cette classe d’antibactériens.

La drogue -; un oxépanoprolinamide synthétique, qui est une nouvelle classe de médicaments antibactériens – ; a été développé et testé sur des animaux par les co-auteurs de l’étude de l’Université Harvard.

Les La nature L’étude “Une classe d’antibiotiques synthétiques surmontant la résistance bactérienne multidrogue”, rapporte que l’iboxamycine était puissamment efficace pour combattre à la fois les bactéries gram-négatives et gram-positives résistantes aux médicaments dans des modèles murins.

L’étude rend également compte de la découverte de l’UIC : le mécanisme moléculaire qui permet à ce médicament de surmonter la résistance, une information importante que la communauté scientifique peut utiliser pour prendre des décisions plus éclairées lors de la recherche et du développement de nouveaux antibiotiques et de la conception d’études pour les tester.

“C’était excitant de voir cet agent lié dans la structure d’un ribosome résistant aux médicaments, et il était assez surprenant que le médicament se lie exactement de la même manière qu’au ribosome ordinaire mais provoque des réarrangements structurels importants qui n’ont jamais été observés avant ou pourrait être prédit à partir des données existantes », a déclaré l’auteur co-correspondant à l’étude Yury Polikanov, professeur agrégé de sciences biologiques à l’UIC au Collège des arts libéraux et des sciences et professeur agrégé de sciences pharmaceutiques au Collège de pharmacie.

Dans des recherches antérieures, Polikanov a développé une approche unique pour visualiser les ribosomes résistants aux antibiotiques conventionnels. Grâce à ce processus, lui et Alexander Mankin, professeur de sciences pharmaceutiques à l’UIC, ont rapporté dans un article de janvier Nature Chemical Biology que la méthylation -; un processus de modification de la composition chimique d’un nucléotide dans le site de liaison du médicament ribosomique – ; entraîne l’incapacité de ces ribosomes à se lier à certains antibiotiques cliniquement importants, rendant ces ribosomes résistants aux médicaments.

Pour comprendre comment et pourquoi l’iboxamycine parvient à surmonter la résistance, Polikanov et l’étudiant diplômé de l’UIC Egor Syroegin, co-premier auteur de l’étude, ont appliqué leurs techniques de visualisation uniques. Les chercheurs de l’UIC ont co-cristallisé des ribosomes bactériens avec le médicament et ont congelé les cristaux. Ensuite, ils ont utilisé un puissant rayon X à l’installation Advanced Photon Source du Laboratoire national d’Argonne pour déterminer le diagramme de diffraction de la molécule – ; les endroits où le rayonnement a rebondi sur les atomes dans les cristaux. Ce modèle a été utilisé pour calculer les cartes de densité électronique du complexe ribosome-médicament et visualiser leurs interactions.

L’ensemble du processus de détermination de la structure atomique à l’aide de rayons X est comme un puzzle 3D. Nous avons identifié la place libre dans le puzzle du ribosome, et nous avions juste besoin de trouver le morceau de drogue qui correspondait. Une fois cela fait, nous pouvions voir où et comment le médicament était lié au ribosome. »

Yury Polikanov, professeur agrégé de sciences biologiques à l’UIC

Lorsque les chercheurs de l’UIC ont examiné leur visualisation du médicament de Harvard interagissant avec le ribosome résistant aux médicaments, ils ont trouvé quelque chose d’inattendu.

“Nous avons remarqué que le mécanisme de résistance le plus courant via la méthylation du ribosome ne fonctionne pas contre ce nouveau médicament car il se lie toujours au ribosome méthylé et échappe à ce type de résistance. Nous avons également remarqué que l’iboxamycine a en fait causé le nucléotide méthylé au cœur du ribosome et juste au site de liaison du médicament pour s’éloigner du médicament afin que le médicament et le nucléotide méthylé dans le ribosome résistant au médicament puissent coexister – ; c’était totalement inattendu et sans précédent », a déclaré Polikanov.

“Cela nous montre que Mère Nature est beaucoup plus intelligente que nous. Il y a certainement une place pour la conception rationnelle de médicaments, mais nous ne pouvons pas oublier l’importance de simples essais et erreurs”, a-t-il déclaré. “Ni le spectre d’activité de l’iboxamycine, ni sa puissance dans les souches résistantes, n’auraient pu être prédits à partir des connaissances antérieures.”

La source:

Référence de la revue :

Mitcheltree, MJ, et al. (2021) Une classe d’antibiotiques synthétiques surmontant la multirésistance bactérienne. La nature. doi.org/10.1038/s41586-021-04045-6.

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