Un modèle de souris en cours de développement pourrait un jour révéler le rôle des mutations de la polypose adénomateuse du colibri (APC) dans les métastases cérébrales du mélanome. Une bourse pilote de 100 000 $ de la Melanoma Research Alliance (MRA), Washington, DC, permettra aux chercheurs de l’Université du Minnesota de jeter les bases d’un financement futur supplémentaire.1
«Cela signifie que nous pouvons nous permettre de faire le développement initial des outils, du modèle et des ressources afin que nous puissions demander des fonds de recherche fédéraux de plusieurs millions de dollars. Sans ce prix, nous ne serions pas en mesure de faire cela », a déclaré le chercheur principal James Robinson, PhD. Il est professeur adjoint à l’Institut Hormel de l’Université du Minnesota à Austin, Minnesota.
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont révolutionné le traitement du mélanome, mais peu de patients présentent des réponses complètes. Les patients présentant des mutations des gènes APC et bêta-caténine souffrent d’une incidence plus élevée de métastases cérébrales que les patients sans ces mutations, ce qui peut altérer la croissance, l’identité, le mouvement et la mort des cellules. Cependant, a déclaré Robinson, il n’est pas clair si ces mutations entraînent un développement métastatique, en particulier dans le cerveau, qui reste un point commun d’échec des inhibiteurs de points de contrôle.
Si l’on pouvait identifier plus tôt les patients présentant des mutations APC, a-t-il déclaré, ces patients pourraient bénéficier d’un traitement plus agressif ou d’un traitement spécifique à la mutation. Étant donné que les mutations APC résident dans la voie de signalisation Wnt relativement bien comprise, a ajouté Robinson, de nombreux médicaments déjà en cours d’essais cliniques ou à l’étude pour d’autres maladies pourraient mériter des essais sur le mélanome, selon les mutations que les chercheurs choisissent de cibler.
L’équipe a développé un modèle de souris unique à utiliser dans cette recherche.2 Dans les modèles de souris transgéniques, les tumeurs apparaissent au fil du temps à partir de plusieurs cellules. À l’inverse, Robinson et ses collègues utilisent un virus de poulet pour produire un mélanome à partir de mélanocytes. “Nous pouvons intégrer différentes altérations génétiques, telles que ces mutations que nous étudions, ou les mutations typiques trouvées dans le mélanome – par exemple, BRAFV600E ou la suppression de PTEN – et étudier l’ensemble du mélanome à partir du point d’initiation.” Une fois que les chercheurs auront des données préliminaires de ce projet, ils prévoient de dépister des échantillons de mélanome à l’échelle nationale pour la présence de ces mutations et de déterminer si et pourquoi ces mutations provoquent des métastases.
“Dans les échantillons humains”, a déclaré Robinson, “vous pouvez regarder pour voir ce qui se passe réellement chez les patients porteurs de mutations. Mais il est difficile de faire une expérience directe et contrôlée car il y a évidemment des milliers de changements différents qui se produisent dans les tumeurs, et les mélanomes sont la tumeur humaine la plus mutée. Il est donc parfois difficile de voir les bois pour les arbres.
Le modèle de souris permet aux chercheurs de poser des questions directes telles que l’impact de la modification d’une paire de bases dans un seul gène sur une tumeur mélanome. “Nous allons examiner tous les composants immunitaires des métastases cérébrales dans les tumeurs primaires à l’aide de techniques génomiques de pointe qui vous permettent d’interroger différentes populations de cellules tumorales et de cellules normales au sein de la tumeur.” Par exemple, les dosages d’anticorps permettront aux chercheurs de différencier le composant de cellules immunitaires CD45 du composant de cellules de mélanome des tumeurs.
La technologie d’imagerie par faisceaux d’ions multiplexés (MIBI) permettra aux chercheurs de dépister jusqu’à 40 antigènes simultanément, en utilisant 40 anticorps à la fois dans une tranche de tissu inclus en paraffine pour déterminer si des changements immunitaires ou des changements intrinsèques aux cellules cancéreuses mutées par APC elles-mêmes entraînent des métastases. « Les cellules cancéreuses se multiplient-elles ? Sont-ils plus mobiles, plus invasifs ? Ou survivent-elles dans la circulation pour devenir des cellules cancéreuses métastatiques, par opposition aux cellules tumorales primaires ? Rien de tout cela n’est connu.
Travaillant à partir d’un seul bloc de paraffine qui peut contenir des morceaux de tumeurs prélevés il y a des décennies, le processus MIBI permettra aux chercheurs de placer une section de tumeur sur une lame, puis d’utiliser le séquençage de l’ADN par PCR et, si nécessaire, le séquençage génomique complet pour déterminer quelles mutations et des populations de cellules (telles que les lymphocytes T CD4 et CD8 et les macrophages) sont présentes. “Le but de la subvention pilote est de produire le modèle et de piloter ces technologies dans un petit nombre d’échantillons afin que nous puissions persuader les National Institutes of Health (NIH) d’attribuer des fonds suffisants pour pouvoir le faire à l’échelle nationale.”
Avec toute étude de ce type, a déclaré Robinson, les éléments clés incluent la sécurisation des échantillons d’autant de centres que possible et le financement et la capacité d’effectuer le dépistage réel, ainsi que les expériences sur la souris. Son équipe prévoit de commencer à demander un financement fédéral en octobre.
“La façon dont fonctionnent les subventions pilotes”, a-t-il dit, “vous vous attendez généralement à ne pas obtenir de financement du NIH la première fois.” Par conséquent, Robinson espère qu’une soumission de février 2023 sera couronnée de succès. “Sinon, nous avons l’autre année de financement MRA, nous pouvons donc continuer à aller de l’avant et postuler en 2024 également.”
Divulgations :
Robinson ne signale aucun intérêt financier pertinent.
Références:
1. Alliance de recherche sur le mélanome. Melanoma Research Alliance annonce 13 millions de dollars de subventions pour faire progresser la prévention, la détection et le traitement du mélanome.https://www.curemelanoma.org/assets/Uploads/MRA-Grant-Awards-2022.pdf. 19 mai 2022. Consulté le 16 juin 2022.
2. Grigore F, Yang H, Hanson ND, VanBrocklin MW, Sarver AL, Robinson JP. L’inhibition de BRAF dans le mélanome est associée à la dérégulation de la méthylation des histones et des histones méthyltransférases. Néoplasie. 2020;22(9):376-389. doi:10.1016/j.neo.2020.06.006
