En 1950, trois scientifiques de la clinique Mayo ont reçu le prix Nobel pour l’introduction de médicaments « stéroïdes » (glucocorticoïdes). Dès le moment où la première dose expérimentale a été administrée dans un essai clinique, la découverte a pris d’assaut le monde médical. Certains des premiers patients qui ont reçu le médicament avaient des cas graves de polyarthrite rhumatoïde, et l’augmentation de la mobilité qu’ils ont connue après avoir pris des stéroïdes était si miraculeuse que Life Magazine a publié un article de fond sur la découverte. Les patients sont littéralement sortis de leur fauteuil roulant.
Plus de 70 ans après leur découverte, les stéroïdes restent parmi les le plus prescrit drogues dans le monde. Les stéroïdes sont extrêmement efficaces dans le traitement de nombreuses maladies inflammatoires et immunitaires. Ils peuvent offrir un soulagement des symptômes qui change la vie d’un gamme de conditions y compris la polyarthrite rhumatoïde, la polymyalgie rhumatismale, les maladies inflammatoires de l’intestin, l’asthme et les allergies. Ils sont également utilisés pour prévenir le rejet d’organe chez les patients transplantés et en complément de la chimiothérapie anticancéreuse.
Cependant, peu de temps après la découverte des glucocorticoïdes, une réalité consternante est apparue : le médicament miracle qui offrait de l’espoir aux patients atteints de maladies gravement débilitantes s’est accompagné d’effets secondaires d’une telle ampleur que de nombreux patients, comme ceux présentés dans Life Magazine, ont choisi vivre avec leur maladie plutôt que de prendre le médicament. Les conséquences vont des plus préoccupantes et désagréables, telles que la prise de poids, les changements d’humeur et les troubles du sommeil, aux graves et potentiellement mortelles, telles que la psychose, les maladies cardiaques, les fractures, l’hypertension et le diabète.
Les dangers d’un excès de glucocorticoïdes sont également révélés dans deux conditions dans lesquelles une tumeur produit un excès de stéroïdes. Endogène syndrome de Cushing est une affection rare mais extrêmement grave causée par une tumeur qui entraîne directement ou indirectement une surproduction de cortisol, le glucocorticoïde naturel fabriqué par la glande surrénale. La maladie de Cushing se caractérise par des changements physiques tels qu’une prise de poids, une bosse grasse entre les épaules, un visage arrondi et de larges vergetures violettes, et peut entraîner bon nombre des mêmes problèmes rencontrés par les patients prenant de fortes doses de stéroïdes : diabète, infection susceptibilité, hypertension artérielle, taux de cholestérol élevé, fractures, dépression et perte de mémoire. Sans traitement, les résultats sont souvent mortels, avec une cinq ans taux de survie de cinquante pour cent.
La sécrétion autonome de cortisol, ou SCA, une forme moins grave d’hypercortisolisme, est beaucoup plus courante que la maladie de Cushing endogène. Le SCA est parfois appelé à tort syndrome de Cushing subclinique, mais il évolue rarement vers le syndrome de Cushing. La condition est généralement diagnostiquée lorsqu’une tumeur surrénalienne autrement bénigne apparaît sur un scanner pour un état de santé non lié et que le patient reçoit ensuite un bilan endocrinien adéquat qui identifie la tumeur comme produisant du cortisol. Jusqu’à trois millions d’Américains pourraient être touchés, mais aussi peu que trois pour cent des patients atteints de SCA sont actuellement diagnostiqués. Les patients atteints de SCA présentent bon nombre des mêmes risques pour la santé que ceux atteints de la maladie de Cushing, y compris des risques plus élevés de développer un diabète et de subir une fracture. Sans traitement, le risque d’un événement cardiovasculaire dommageable pour le cœur, comme une crise cardiaque, est augmenté, et le risque de décès augmente avec l’augmentation du niveau de production de cortisol.
La réponse de 70 ans des communautés scientifiques et médicales à la disponibilité des médicaments stéroïdiens pourrait être qualifiée d’approche «moindre mal». De nombreux médecins sont très réticents à prescrire des stéroïdes aux patients, mais sans options aussi efficaces, ils doivent équilibrer la douleur et la souffrance des patients contre les effets secondaires délétères du médicament.
L’industrie pharmaceutique a adopté une tactique différente, visant à mettre de côté les stéroïdes pour de nouveaux traitements, ceux qui offrent une efficacité indispensable sans les nombreux risques nocifs. Cependant, bon nombre des nouveaux produits biologiques dans le domaine auto-immun comportent leurs propres risques et n’ont pas le même niveau d’efficacité que les stéroïdes pour de nombreuses affections rhumatologiques.
Il existe même certaines conditions pour lesquelles il n’existe pas d’options de traitement efficaces autres que les stéroïdes. Par exemple, pour les millions d’adultes de plus de 50 ans dans le monde qui souffrent de polymyalgie rhumatismale (PMR), les glucocorticoïdes sont le traitement de choix. PMR, un auto-immun condition, se caractérise par des douleurs et des raideurs principalement dans les bras et les jambes qui entraînent de la fatigue et une altération de la fonction physique. Les patients atteints de PPR se voient souvent prescrire des stéroïdes pendant des années. Alors que de nombreux patients finissent par cesser complètement de prendre des stéroïdes, ils peuvent continuer à souffrir des conséquences sur leur santé d’une exposition prolongée aux stéroïdes. Beaucoup connaissent par la suite des poussées de maladie nécessitant des périodes répétées d’administration de stéroïdes.
Malgré la foule de problèmes entourant les médicaments stéroïdiens, les glucocorticoïdes occupent toujours un rôle essentiel dans les soins médicaux modernes. Alors que la pensée traditionnelle a encouragé une approche prudente de leur utilisation et la recherche d’alternatives, je crois que notre compréhension scientifique moderne de la biologie humaine nous permet de réaliser le plein potentiel des glucocorticoïdes tout en atténuant bon nombre de leurs effets secondaires graves.
La science a montré que certains tissus du corps, comme le rein, ont une enzyme appelée HSD-2 qui agit de manière intracellulaire pour convertir le cortisol, le stéroïde naturel, en sa forme inactive, la cortisone. HSD-2 permet au rein de réduire les niveaux intracellulaires de cortisol, ce qui peut provoquer une rétention de sel et augmenter la pression artérielle. D’autres tissus, tels que le foie, la graisse, le cerveau, la peau et les os, ont une enzyme différente, HSD-1, qui fonctionne également de manière intracellulaire pour reconvertir la cortisone en cortisol actif. HSD-1 et HSD-2 fonctionnent de manière similaire sur les analogues du cortisol tels que la prednisolone qui sont couramment prescrits comme médicaments stéroïdiens. Essentiellement, les tissus périphériques du corps sont dotés d’une fonction naturelle pour désactiver et réactiver les glucocorticoïdes au niveau intracellulaire, et seuls les stéroïdes actifs disponibles au niveau intracellulaire peuvent agir sur leurs récepteurs pour provoquer des effets indésirables.
Il existe maintenant une opportunité de tirer parti de notre compréhension de ces processus de désactivation et de réactivation pour moduler intentionnellement les niveaux de stéroïdes actifs disponibles au niveau intercellulaire. Notre compréhension actuelle indique que cette réactivation des glucocorticoïdes est responsable d’une grande partie de la toxicité des stéroïdes dans les tissus clés. En inhibant l’enzyme impliquée dans le processus de réactivation, HSD-1, nous pouvons limiter l’exposition excessive au niveau intracellulaire et ainsi potentiellement atténuer bon nombre des effets secondaires nocifs historiquement associés aux stéroïdes. Cependant, curieusement, HSD-1 ne semble pas jouer un rôle aussi important dans le système immunitaire, où les stéroïdes agissent pour provoquer leurs effets anti-inflammatoires souhaitables. Par conséquent, une combinaison d’un stéroïde efficace et d’un inhibiteur de HSD-1 peut être en mesure de conserver l’efficacité souhaitée du stéroïde tout en atténuant ses effets secondaires dangereux.
Essentiellement, nous élargissons la perspective traditionnelle du cortisol en tant qu’effecteur endocrinien, fabriqué dans une partie du corps et transporté sous sa forme active à une autre via la circulation sanguine, pour inclure la compréhension du cortisol en tant qu’effecteur autocrine, une substance qui peut être activé dans une cellule cible. Nous passons notre attention de la quantité de cortisol circulant et d’autres glucocorticoïdes à celle qui se concentre sur la conversion des stéroïdes inactifs en stéroïdes actifs au niveau intracellulaire.
Il y a soixante-quatorze ans, les patients recevaient l’espoir d’un miracle médical. Malgré les déceptions qui ont accompagné cet espoir, les stéroïdes continuent de jouer un rôle important dans le traitement des symptômes débilitants de nombreuses maladies auto-immunes et autres. Maintenant équipés de décennies d’avancées dans notre compréhension de la biologie humaine, le moment est venu d’innover et de tenir cette promesse afin que les patients et leurs médecins n’aient pas besoin d’équilibrer le soulagement de la maladie avec le risque de préjudice. Il est maintenant temps de réaliser l’espoir des glucocorticoïdes pour les patients.
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