Une équipe de recherche montréalaise démontre comment les mutations génétiques provoquent la mort et l’inflammation des cellules cérébrales en faisant dérailler l’élagage synaptique
Montréal, le 23 mars 2023 – Tout comme l’élagage d’un arbre aide à favoriser une bonne croissance, le cerveau utilise l’élagage synaptique pour se débarrasser des connexions inutiles entre ses cellules. Cependant, lorsque ce processus normal, qui se produit entre la petite enfance et l’âge adulte, ne s’arrête pas correctement, le cerveau perd trop de connexions, y compris des connexions importantes. En raison de cet élagage excessif, certaines cellules cérébrales meurent et d’autres provoquent une inflammation, entraînant des problèmes de mouvement, de réflexion et d’apprentissage. Dans une étude pionnière récemment publiée, une équipe de recherche de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) et de l’Institut Lady Davis (ILD) de l’Hôpital général juif a découvert comment ce processus défectueux se produit.
En examinant les conséquences sur le développement de trois histones spécifiques[1] mutations (H3.3G34R, V et W), des chercheurs dirigés par la Dre Nada Jabado et la Dre Livia Garzia à l’IR-CUSM, en collaboration avec la Dre Claudia Kleinman à l’ILD, ont découvert un mécanisme génétique qui conduit à de graves syndromes neurodéveloppementaux. Plus précisément, ils ont découvert comment le cerveau est endommagé dans les maladies causées par ces mutations germinales – des mutations présentes dans les cellules reproductrices et qui s’incorporent à l’ADN de chaque cellule. Leurs conclusions, publiées dans la revue Cellulepourrait non seulement aider les scientifiques à trouver de nouvelles façons de traiter ces maladies, mais aussi éclairer l’étude d’autres maladies neurologiques qui impliquent la perte et l’inflammation des cellules cérébrales, comme la maladie d’Alzheimer, ainsi que des troubles où l’élagage excessif est suspecté, comme la schizophrénie .
« Les neurones ne peuvent pas être remplacés. Trouver des mécanismes qui peuvent les affecter est important et ouvre la porte à des interventions thérapeutiques qui sont absolument nécessaires, à la fois pour limiter l’inflammation avant que la perte neuronale ne devienne importante ; et pour contenir la maladie à long terme », explique le Dr Jabado, chercheur principal au Programme de santé de l’enfant et de développement humain à l’IR-CUSM et professeur au Département de pédiatrie de l’Université McGill.
« La neurodégénérescence est l’un des principaux problèmes auxquels nous sommes confrontés en vieillissant », ajoute le Dr Kleinman, professeur agrégé de génétique humaine à l’Université McGill et chercheur principal à l’ILD. “Toute nouvelle idée est la bienvenue car les besoins sont énormes, et nos découvertes pourraient jeter un autre éclairage sur ce problème dévastateur.”
Élagage persistant au lieu de transitoire
L’étude montre que des mutations spécifiques dans les gènes des histones entraînent une diminution de l’expression des « balises » sur des zones spécifiques de la chromatine (un mélange d’ADN et de protéines qui forment les chromosomes). Ces balises recrutent généralement DNMT3A, une enzyme qui peut faire taire ou activer des gènes en fonction des zones de dépôt. Leur diminution permet aux gènes de continuer à produire des protéines qui contribuent au processus d’élagage synaptique. Ainsi, l’élagage qui aurait dû s’arrêter se poursuit, causant des lésions cérébrales.
“Nous savions que les syndromes neurodéveloppementaux sévères, qui sont associés à un cerveau plus petit, à des difficultés à marcher, à manger et à parler, ainsi qu’à des difficultés d’apprentissage, étaient causés par certaines mutations germinales des histones”, explique le Dr Livia Garzia, scientifique au Programme de recherche sur le cancer à l’IR-CUSM et professeur adjoint au Département de chirurgie de l’Université McGill. “Dans cette étude, nous avons démontré ce qui se passe lorsque les histones ne peuvent pas faire leur travail correctement et laissent le cerveau fabriquer plus de protéines inflammatoires que nécessaire, provoquant une neurodégénérescence progressive.”
Tout a commencé avec deux patients
L’équipe du Dr Jabado a identifié un patient porteur d’une mutation germinale de novo (non héritée de ses parents) dans H3.3G34R. Le patient présentait des caractéristiques communes avec un autre patient porteur d’une mutation en H3.3G34V. Les deux patients présentaient un retard de développement neurologique sévère depuis la naissance, qui s’est aggravé au cours du développement postnatal. À l’âge de 2 ans, ils présentaient également un retard de croissance important et une microcéphalie.
“Les deux patients présentaient d’autres symptômes cliniques, tels que des difficultés d’alimentation, des mouvements répétitifs des mains et une épilepsie résistante aux médicaments, et aucun d’eux n’était capable de marcher ou de parler, ce qui suggère que la lignée germinale H3.3G34R/V a gravement altéré leur développement cérébral et neurocognitif. », explique le Dr Jabado, qui est également hémato-oncologue pédiatrique à l’Hôpital de Montréal pour enfants du CUSM. “Cependant, le patient G34R a montré une régression développementale distinctive, illustrée par une perte de capacité assise, ainsi qu’une diminution de l’interactivité sociale.”
Distinct observations pour chaque mutation
Pour comprendre les conséquences sur le développement des mutations germinales H3.3G34, les chercheurs ont conçu des souris avec des mutations G34R, V et W en utilisant l’édition d’embryons.
Dans l’article de l’étude, les chercheurs rapportent que les troubles neurologiques se sont manifestés chez les souris pendant l’adolescence et au début de l’âge adulte et se sont progressivement aggravés avec l’âge. Ils ont également noté que les mutations G34R, V et W affectaient fondamentalement le développement du cerveau de manière étonnamment différente. Par exemple:
- La mutation G34R a affecté des tissus d’une autre origine que G34W.
- Les souris G34R présentaient de graves altérations neurologiques, tandis que les souris G34W présentaient des malformations vésicales, urétéro-génitales et une obésité morbide.
- Les souris G34R, mais pas G34W, ont montré des fonctions motrices altérées.
- L’ataxie, une condition qui affecte la coordination, l’équilibre et la parole en raison d’un mauvais contrôle musculaire, a gravement affecté les souris G34R et causé leur mort. Il a affecté les souris G34V dans une mesure modeste, mais était absent des modèles G34W.
- La mutation G34R, et dans une moindre mesure G34V mais pas G34W, induit une microcéphalie progressive.
« Dans notre enquête, nous avons pu détecter des différences développementales remarquables chez les mutants H3.3G34R, V et W, rappelant la spécificité observée chez les patients atteints de maladies mutantes H3.3G34 », explique le Dr Jabado. “Nous avons élucidé les dérégulations épigénétiques médiées par le G34R dans le cerveau en développement, sous-jacentes potentiellement aux déficits neurologiques propres à cette mutation.”
Obtenir l’histoire complète du gène au phénotype
L’équipe de chercheurs est reconnue internationalement pour ses travaux sur le cancer et les tumeurs cérébrales, en particulier sur les mutations des gènes des histones, et c’est dans ce contexte qu’ils étudiaient initialement les mutations H3.3G34 en laboratoire. À un moment donné, ils sont tombés sur des souris qui présentaient un phénotype (un ensemble de caractéristiques) de neurodégénérescence pour un mutant spécifique et ont découvert des patients atteints de neurodégénérescence qui présentaient des symptômes similaires.
«Nous ne pouvions pas lâcher prise en raison de la gravité et de la force de ce phénotype. De plus, le fait que cette mutation puisse également se produire dans la lignée germinale, affectant gravement les enfants et annulant leur avenir, a été une incitation majeure à aller de l’avant », explique le Dr Jabado.
Sima Khazei, étudiante diplômée du laboratoire du Dr Jabado, a joué un rôle crucial dans ce développement. Avec un travail acharné, de la perspicacité et de la persévérance, elle a dirigé l’équipe alors qu’elle tentait de comprendre pourquoi ils voyaient ce phénotype. La réponse est venue quand tout le monde – les Drs. Jabado, Garzia et Kleinman, ainsi que les premiers co-auteurs Sima Khazaei, Carol CL Chen et Augusto Faria Andrade – ont chacun fourni une pièce du puzzle, validant les données qui ont rendu cette cascade d’événements réelle et potentiellement applicable ailleurs.
“Nous sommes fiers de ce travail, non seulement à cause des résultats, mais aussi à cause de l’approche que nous avons utilisée pour démêler les mécanismes de la maladie et des outils que nous avons fournis à la communauté scientifique, qui sont tous deux précieux et pourraient être appliqués pour étudier plusieurs types de troubles cérébraux », explique le Dr Kleinman.
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À propos de l’étude
L’étude Une substitution unique dans H3.3G34 modifie le recrutement de DNMT3A pour provoquer une neurodégénérescence progressive a été dirigé par Sima Khazaei, Carol CL Chen, Augusto Faria Andrade, Nisha Kabir, Pariya Azarafshar, Shahir M Morcos, Josiane Alves França, Mariana Lopes, Peder J Lund, Geoffroy Danieau, Samantha Worme, Lata Adnani, Nadine Nzirorera, Xiao Chen, Gayathri Yogarajah, Caterina Russo, Michele Zeinieh, Cassandra J Wong, Laura Bryant, Steven Hébert, Bethany Tong, Tianna S Sihota, Damien Faury, Evan Puligandla, Wajih Jawhar, Veronica Sandy, Mitra Cowan, Emily M Nakada, Loydie A Jerome-Majewska , Benjamin Ellezam, Carolina Cavalieri Gomes, Jonas Denecke, Davor Lessel, Marie T McDonald, Carolyn E Pizoli, Kathryn Taylor, Benjamin T Cocanougher, Elizabeth J Bhoj, Anne-Claude Gingras, Benjamin A Garcia, Chao Lu, Eric I Campos, Claudia L Kleinman, Livia Garzia et Nada Jabado..
DOI:10.1016/j.cell.2023.02.023
Ce travail a été soutenu par Génome Québec, Génome Canada, le gouvernement du Canada et le ministère de l’Économie et de l’Innovation du Québec, avec le soutien du Fonds pour la recherche en Ontario grâce à un financement fourni par le gouvernement de l’Ontario. Les travaux de recherche ont en outre été rendus possibles grâce au soutien financier de la Société de recherche sur le cancer, de la Fondation Charles-Bruneau, des Instituts de santé nationaux, des Instituts de recherche en santé du Canada, de la Société canadienne du cancer et du Fonds de Recherche du Québec – Santé.
Le Dr Jabado tient également à remercier la Fondation de l’Hôpital de Montréal pour enfants pour son soutien continu.
À propos de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill
L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) est un centre de recherche biomédicale et en soins de santé de renommée mondiale. L’institut, qui est affilié à la Faculté de médecine de l’Université McGill, est la branche de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) – un centre de santé universitaire situé à Montréal, au Canada, qui a pour mandat de se concentrer sur les soins complexes au sein de son communauté. L’IR-CUSM soutient plus de 450 chercheurs et environ 1 200 stagiaires en recherche qui se consacrent à un large éventail de recherches fondamentales, cliniques et sur les résultats de santé aux sites Glen et Hôpital général de Montréal du CUSM. Ses installations de recherche offrent un environnement multidisciplinaire dynamique qui favorise la collaboration et tire parti des découvertes visant à améliorer la santé de chaque patient tout au long de sa vie. L’IR-CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS). rimuhc.ca
À propos de l’Institut Lady Davis pour la recherche médicale
L’Institut Lady Davis (ILD) a ouvert ses portes en 1969. L’ILD est le bras de recherche de l’Hôpital général juif (HGJ), qui est affilié au CIUSSS du Centre-Ouest-de-l’Île-de-Montréal (CCOMTL ) et est administré par le CIUSSS CCOMTL. L’ILD fait également partie du Réseau universitaire intégré de santé (RUIS) McGill. Tous les chercheurs en sciences fondamentales et cliniques de l’ILD ont des nominations universitaires. L’ILD compte plus de 200 chercheurs, 100 membres du personnel administratif et de soutien et environ 175 étudiants de troisième cycle et boursiers postdoctoraux qui reçoivent leur formation en recherche à l’Institut chaque année. Les domaines d’intérêt particuliers comprennent la thérapeutique du cancer, l’oncologie moléculaire, la thérapie cellulaire et génique, le sida/VIH, le vieillissement, l’hypertension et les maladies cardiovasculaires, l’épidémiologie clinique et les aspects psychosociaux de la maladie. L’ILD est l’un des instituts de recherche en milieu hospitalier les plus productifs au Canada en termes de subventions évaluées par des pairs par pied carré. Site Web : ladydavis.ca.
Pour les demandes des médias et pour organiser des entrevues avec le Dr Jabado ou le Dr Garzia, contactez :
Fabienne Landry
Centre universitaire de santé McGill
E-mail: [email protected]
Pour les demandes des médias et pour organiser des entrevues avec le Dr Kleinman, contactez :
Pascal Fisher
Institut Lady Davis
E-mail: [email protected]
