Traitement du canal mammaire pour le cancer du sein précoce

image: Le Dr Guannan Wang effectue une injection intracanalaire sous un microscope
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L’administration d’une immunotoxine ciblée dans les conduits mammaires via des ouvertures dans le mamelon a éliminé toutes les lésions précancéreuses visibles et invisibles lors d’études en laboratoire menées par des chercheurs du Centre de cancérologie Johns Hopkins Kimmel, des cancers du sein à un stade très précoce.

Une description des travaux effectués sur des souris, qui, selon les auteurs, fournissent une base préclinique solide pour mener des essais de faisabilité et d’innocuité avec des patientes atteintes de cancers du sein de stade 0, est publiée dans le numéro du 8 juin de la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

Le cancer du sein de stade 0, également connu sous le nom de carcinome canalaire in situ (CCIS), se caractérise par la présence de cellules précancéreuses anormales à l’intérieur des canaux galactophores du sein et affecte environ 69 000 femmes chaque année aux États-Unis. De nombreuses femmes subissent une chirurgie d’ablation mammaire et des traitements de radiothérapie pour ces cancers très précoces, et dans certains cas, elles reçoivent une chimiothérapie ou des traitements hormonaux, explique l’auteur principal de l’étude. Saraswati Sukumar, Ph.D.professeur d’oncologie et de pathologie à Johns Hopkins.

“Dans nos recherches, nous avons proposé un traitement alternatif dans lequel l’injection du médicament immunotoxine à travers le conduit pourrait entraîner le nettoyage du CCIS”, explique Sukumar. «À notre grande surprise, les médicaments ont tué toutes les lésions présentes dans ce canal mammaire. Je n’avais jamais vu des résultats aussi spectaculaires de ma vie.

Au cours de leurs investigations, les chercheurs ont d’abord évalué les effets destructeurs de cellules de HB21(Fv)-PE40, une immunotoxine ciblée, dans quatre lignées cellulaires de différents sous-types moléculaires de cancer du sein. La toxine est constituée de HB21, un anticorps monoclonal – une protéine qui peut se lier à une cible spécifique (dans ce cas, au récepteur humain de la transferrine, une protéine porteuse présente dans les cancers du sein). HB21 est fusionné à PE40, un fragment d’une toxine bactérienne qui arrête la production de protéines dans les cellules et conduit à la mort cellulaire. Les résultats ont montré que le traitement induisait de puissants effets anticancéreux sur toutes les lignées cellulaires. Les chercheurs ont également administré le traitement à environ 10 souris pour rechercher les toxines circulant dans le sang après le traitement, et n’ont trouvé aucune toxine cinq à 30 minutes après l’injection.

Ensuite, ils ont injecté HB21(Fv)-PE40 dans les conduits mammaires de deux modèles murins de CCIS : MCF7 et SUM225. Chez les souris MCF7, le traitement a été administré une fois par semaine pendant trois semaines. Les traitements ont été suivis par imagerie non invasive. Pour comparer, ils ont également administré le traitement dans le corps et délivré l’anticorps HB21 seul dans les conduits de certaines souris. Les deux modèles représentaient toutes les classifications des types courants de cancers du sein humains : récepteurs d’œstrogènes et de progestérone positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, récepteurs d’œstrogènes et de progestérone négatifs et HER2 positifs.

Dans le modèle MCF7, ceux qui recevaient des injections de traitement de toxine dans le corps avaient une croissance tumorale plus lente. Cependant, les tumeurs ont récidivé après l’arrêt du traitement vers le 26e jour. En revanche, dans le modèle qui a reçu le traitement par les conduits, les tumeurs ont disparu dans les deux semaines suivant la fin de deux des trois traitements, et aucune récidive n’a été détectée par imagerie même après 61 jours.

Au jour 32, les enquêteurs ont effectué des examens pathologiques des glandes mammaires – deux de chaque groupe. Ils ont découvert que les cellules tumorales étaient absentes et que l’architecture était compatible avec les glandes mammaires normales. Une analyse similaire des échantillons restants après 61 jours a montré des tumeurs invasives dans le modèle recevant uniquement HB21, de petites tumeurs chez ceux traités dans la cavité corporelle et aucune tumeur chez ceux recevant le traitement à la toxine par les conduits.

Dans le modèle SUM225, une expérience pilote avec le traitement par toxine a montré une clairance des tumeurs dès deux semaines de traitement, comme on le voit par imagerie. Aucune récidive n’a été observée jusqu’à la fin de l’expérience au jour 48. Une deuxième expérience a testé la même dose et une dose de 1/10ème du traitement, ainsi que l’anticorps HB21 seul, dans certains échantillons. La majorité des glandes mammaires étaient exemptes de tumeur après le traitement intracanalaire complet, avec des effets plus faibles observés avec la dose la plus faible. On a constaté que les tumeurs SUM225 se développaient de manière agressive à l’emplacement dans le conduit. Des études pathologiques ont démontré que l’anticorps HB21 seul avait peu d’effet, tandis que le traitement par conjugué d’immunotoxine a montré un effet significatif sur la réduction tumorale.

Le traitement a été bien toléré, sans effets secondaires de la toxine ou de l’injection.

Étant donné que la plupart des CCIS de bas grade ne progresseront pas, une surveillance active et une hormonothérapie sont recommandées, les lésions plus importantes étant souvent traitées de manière plus agressive, explique Sukumar. “Ce DCIS plus grand et de qualité supérieure peut être les lésions où l’instillation d’immunotoxine par voie intracanalaire serait la plus bénéfique”, dit-elle. Le gros avantage est que l’administration de l’immunotoxine par voie intracanalaire lui permet d’atteindre toutes les lésions cancéreuses de l’arbre canalaire, en éliminant même celles qui ne sont pas visibles en imagerie du sein.

“Une étude clinique possible ressemblerait à quelque chose comme ça”, dit Sukumar. « Une semaine ou deux avant la chirurgie, les enquêteurs peuvent administrer aux femmes une faible dose de HB21(Fv)-PE40 par un seul canal et utiliser lentement des doses croissantes pour déterminer si une immunotoxine s’échappe des canaux dans la circulation sanguine et affecte la fonction hépatique. Ils examineraient également les conduits après l’ablation des seins pour rechercher des changements dans les tissus et leurs effets sur les lésions précancéreuses.

Les co-auteurs de l’étude étaient Guannan Wang, Alok Kumar, Preethi Korangath, Priya Pai et Kathleen Gabrielson de Johns Hopkins, Wanjun Ding de l’hôpital RenMin de l’Université de Wuhan, en Chine, et Tapan Bera, Junxia Wei et Ira Pastan de l’Institut national du cancer.

Le travail a été soutenu par le Fonds Janine Goebel et le Fonds John Fetting pour la prévention du cancer du sein.


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