Le Cholestérol Rémanent : Un Facteur de Risque Émergent

L’attention portée au rôle du cholestérol rémanent et des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) dans les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD) s’est intensifiée ces dernières années. Cette évolution redéfinit la manière dont les cliniciens et les chercheurs abordent la gestion des lipides. Lors des Sessions Scientifiques 2025 de la National Lipid Association (NLA), l’importance du contenu en cholestérol, et non des triglycérides eux-mêmes, a été soulignée comme principal moteur du risque d’ASCVD, mettant en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques axées sur la gestion du cholestérol rémanent.

Qu’est-ce que le Cholestérol Rémanent ?

Le cholestérol rémanent,c’est-à-dire le contenu en cholestérol des TRL,comme les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les restes de chylomicrons,est un facteur causal de l’athérosclérose. Contrairement aux triglycérides, qui servent de substrat énergétique et peuvent être métabolisés par divers tissus, le cholestérol contenu dans les restes n’est pas dégradé par les cellules et s’accumule donc dans les plaques d’athérosclérose.

Des données épidémiologiques issues de la Copenhagen General Population Study et de la Copenhagen City Heart Study illustrent davantage le lien entre un cholestérol rémanent élevé et les événements d’ASCVD. Des analyses portant sur plus de 100 000 personnes ont révélé que celles ayant des taux de triglycérides non à jeun plus élevés, utilisés comme indicateur du cholestérol rémanent, présentaient des risques significativement plus élevés d’infarctus du myocarde sur des décennies de suivi.

Pathophysiologie et Implications Cliniques

Bien que le cholestérol LDL (LDL-C) reste une cible thérapeutique principale dans les directives, le cholestérol rémanent contribue à un risque supplémentaire et indépendant. Les TRL transportent à la fois du cholestérol et des triglycérides. Lors de la lipolyse, ils libèrent des acides gras libres, ce qui peut exacerber l’inflammation locale, tandis que la composante cholestérol est retenue et favorise la formation de plaques. Ce double mécanisme explique pourquoi le cholestérol rémanent est particulièrement athérogène, contribuant à la fois à l’athérogenèse précoce et, lors de la rupture de la plaque, à la thrombose et aux événements aigus, tels que l’infarctus du myocarde.

L’hyperlipidémie rémanente, historiquement connue sous le nom d’hyperlipidémie de type III ou dysbêtalipoprotéinémie, est une maladie génétique caractérisée par un cholestérol rémanent élevé, des xanthomes tubéroéruptifs et une ASCVD accélérée. ces patients présentent également un phénotype distinct avec des taux de LDL-C normaux et un risque élevé d’ASCVD en raison de l’accumulation de cholestérol rémanent.

Essais Cliniques et Nouvelles thérapies

Plusieurs agents ciblant le cholestérol rémanent et les TRL, y compris les oligonucléotides antisens (ASO) et les thérapies par ARN interférent (siRNA), sont soit en cours d’étude, soit ont récemment fait leur apparition sur le marché. Les essais cliniques étudiant ces agents ont montré des résultats prometteurs en réduisant à la fois les triglycérides et le cholestérol rémanent.

• olezarsen (Tryngolza; Ionis Pharmaceuticals) : Un ASO approuvé par la FDA le 19 décembre 2024, comme complément au régime alimentaire pour les adultes atteints du syndrome de chylomicronémie familiale (FCS). Dans l’essai de phase 3 BALANCE (NCT04568434), l’olezarsen a réduit les taux de triglycérides de 50 % à 60 % et a diminué l’incidence de la pancréatite aiguë chez les patients atteints de FCS. Le rapport de risque combiné pour la pancréatite aiguë était de 0,12 (IC à 95 % : 0,02-0,66), ce qui correspond à une réduction du risque de 88 %.
• Plozasiran (ARO-APOC3; Arrowhead Pharmaceuticals) : Un siRNA qui cible l’apolipoprotéine C-III. Dans l’essai de phase 3 SHASTA-2 (NCT04720534), le plozasiran a démontré des réductions d’environ 50 % des triglycérides et jusqu’à 80 % du cholestérol rémanent chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère. Les données de l’essai ont montré que le plozasiran a permis une réduction du risque relatif de 83 % de la pancréatite aiguë par rapport au placebo, avec un rapport de risque de 0,17.
• Volanesorsen (Waylivra; Akcea Therapeutics) : Un ASO, a été approuvé par l’Agence européenne des médicaments (EMA), bien que la FDA ait rejeté sa demande en 2018 en raison de préoccupations concernant la thrombocytopénie. Dans les essais de phase 3 COMPASS (NCT02300233) et APPROACH (NCT02211209), le volanesorsen a démontré des réductions de triglycérides de 50 % à 70 %.

Ces thérapies représentent un changement significatif dans le paysage de la réduction des lipides, avec le potentiel de traiter le risque cardiovasculaire résiduel au-delà du LDL-C. Bien que le LDL-C reste la cible thérapeutique principale dans les directives actuelles, le cholestérol non-HDL, qui comprend à la fois le LDL et le cholestérol rémanent, devrait également guider la prise de décision clinique.

Perspectives des Lignes Directrices

Les directives américaines (2018 American College of Cardiology/American Heart Association) se concentrent principalement sur le LDL-C,tandis que les directives européennes (2019 European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) et canadiennes (2021 Canadian Cardiovascular Society) incluent explicitement le cholestérol non-HDL et l’apolipoprotéine B comme cibles secondaires. Pour les professionnels de la cardiologie exerçant aux États-Unis, cela souligne la nécessité d’un jugement professionnel lors de l’interprétation des profils lipidiques, en particulier chez les patients présentant des taux de triglycérides constamment élevés malgré un traitement par statines.

Les statines à haute intensité restent la pierre angulaire du traitement, mais pour les patients présentant des élévations persistantes des triglycérides et du cholestérol rémanent, des thérapies adjuvantes telles que les fibrates, les acides gras oméga-3 ou les agents émergents, tels que l’olezarsen et le plozasiran, peuvent être envisagées à mesure qu’ils deviennent disponibles. Il est essentiel d’adapter le traitement aux profils de risque individuels et de signaler systématiquement le cholestérol rémanent aux côtés du LDL-C et des triglycérides pour guider le traitement.

Conclusion

Les connaissances renforcent un changement croissant dans la gestion des lipides, où le cholestérol rémanent et les lipoprotéines riches en triglycérides ne sont plus considérés comme des considérations secondaires, mais comme des moteurs clés du risque athéroscléreux. À mesure que le paysage thérapeutique évolue avec des agents tels que l’olezarsen et le plozasiran, les cliniciens sont de plus en plus appelés à évaluer le risque cardiovasculaire résiduel au-delà du LDL-C seul.L’intégration du cholestérol rémanent dans l’évaluation et la prise de décision de routine des risques peut représenter la prochaine frontière dans la gestion précise des lipides, offrant de nouvelles opportunités de réduire les événements cardiovasculaires chez les patients qui restent à risque malgré un contrôle optimal du LDL-C.

FAQ sur le Cholestérol Rémanent

• Qu’est-ce que le cholestérol rémanent ?

  C’est le cholestérol contenu dans les lipoprotéines riches en triglycérides (TRL),comme les VLDL et les restes de chylomicrons.

• Pourquoi est-il significant ?

  Il contribue de manière indépendante au risque de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD).

• Comment est-il mesuré ?

  Il est souvent estimé à partir des taux de triglycérides non à jeun.

• Quelles sont les nouvelles thérapies ?

  Des agents comme l’olezarsen et le plozasiran ciblent spécifiquement les TRL et le cholestérol rémanent.

• Que puis-je faire pour le réduire ?

  Adoptez une alimentation saine, faites de l’exercice et suivez les recommandations de votre médecin.