Contexte et objectif :
SIRT6, un NAD+-protéine désacétylase dépendante, est un modulateur clé de diverses fonctions biologiques. Cependant, le rôle précis de SIRT6 dans la régulation de la fonction endothéliale n’est pas encore entièrement compris. La présente étude visait à déterminer si SIRT6 module l’activité de NOS3 pour réguler les relaxations dépendantes de l’endothélium dans la paroi artérielle et, si c’est le cas, à étudier le ou les mécanismes sous-jacents potentiels.
Méthodes :
ApoE-/- les souris et les rats Sprague-Dawley ont eu leurs anneaux aortiques isolés pour un test de réactivité vasculaire. Les cellules endothéliales ont été cultivées avant la qRT-PCR, le Western blot, l’immunoprécipitation, la biodisponibilité du NO et les tests d’acétylation/désacétylation.
Résultats:
L’expression de SIRT6 a été significativement réduite dans l’aorte de l’ApoE-/- les souris ont reçu un régime riche en cholestérol, tout comme la relaxation dépendante de l’endothélium. La dysfonction endothéliale pourrait être corrigée en délivrant une construction de surexpression de SIRT6 via un adénovirus. Dans les cellules endothéliales cultivées, l’inactivation de l’ARNsi de SIRT6 a diminué l’activité catalytique de NOS3, tandis que la surexpression adénovirale de SIRT6 a augmenté la génération d’oxyde nitrique (NO) dérivé de NOS3. SIRT6 a interagi avec et désacétylé la NOS3 humaine au niveau des lysines 494, 497 et 504 du domaine de liaison à la calmoduline, permettant à la calmoduline de se lier à la NOS3 et de stimuler l’activité de la NOS3. L’inactivation de SIRT6 a également réduit l’expression de NOS3 en inhibant le facteur de type Kruppel 2 (KLF2).
Conclusion :
Nous avons identifié SIRT6 comme un nouveau régulateur de l’activité de NOS3, avec des implications fonctionnelles pour la relaxation dépendante de l’endothélium.
Mots clés:
Fonction endothéliale ; NSA3 ; L’oxyde nitrique; SIRT6 ; désacétylase.
