Savvides analyse le rôle des inhibiteurs Hedgehog et de l’immunothérapie dans le CBC

GALAMAG : Je dirais qu’un besoin non satisfait est de savoir comment exploiter la voie du hérisson sans les événements indésirables très difficiles [AEs] que certains de mes patients plus âgés rapportent. Les douleurs musculaires et les myalgies sont tout simplement intolérables,^1,2 alors [much so] que certains d’entre eux réduisent la dose à 1 comprimé par semaine, ou dans ce sens, et qu’il a encore une certaine activité, mais je pense que cela pourrait être [an unmet need].² En termes d’avantages et d’inconvénients, l’immunothérapie semble être assez bien tolérée [From the Data³].

J’ai eu une patiente qui a très bien répondu aux HHI et qui a ensuite développé un panhypopituitarisme, et elle est maintenant sous assistance surrénalienne, donc je pense que ces voies ont toutes ces toxicités potentielles. La plupart de mes patients ont 70 ans ou plus. Je pense que la lutte exploite la voie du hérisson. La façon dont je vois les choses, c’est que les patients réagissent étonnamment bien, mais les EI sont tout simplement assez difficiles.

Je pense donc que le séquençage chez les personnes âgées ou l’autorisation d’autres thérapies pour les personnes âgées est un problème majeur, et mon expérience dans cette voie a été que les myalgies sont débilitantes pour de nombreux patients, et cela nécessite beaucoup de réduction de dose, de saut de dose , et dosage créatif.

GARANTIES : Je pense que cela a été très utile, et je pense que cela reflète la plupart des problèmes avec lesquels nous nous débattons en ce qui concerne la durée, le nombre d’interruptions et la reprise du traitement. Ce sont les défis. Et à quel moment débranche-t-on la prise ? Je pense que l’essentiel de l’expérience jusqu’à présent provenait de la période où c’était la seule bonne option dans notre arsenal. Donc, comme nous l’avons fait dans tous ces contextes, nous essayons de maximiser les avantages, et évidemment nous nous arrêtons et nous recommençons. Mais maintenant avec la présence de options immunothérapeutiques, nous [must] revoir et essayer de mieux définir notre stratégie pour ces patients.

AMBIK : Existe-t-il une comparaison directe entre l’immunothérapie et l’IHH dans le CBC ? Parce qu’on sait que l’immunothérapie est bien mieux tolérée, et si on peut les mettre en rémission ou en rémission partielle et utiliser le HHI comme traitement de deuxième ligne, du point de vue de la tolérance, pensez-vous que c’est une bonne stratégie ?

GARANTIES : Une autre chose est que cela dépend de la façon dont nous avons commencé. Si nous avons commencé avec les indications approuvées par la FDA, la façon de [switch therapies] a été approuvé. C’est [less clear] dans le cadre de patients qui ont progressé ou ne tolèrent pas [therapy], ou ils ne sont pas de bons candidats pour les HHI. L’un des défis est donc de savoir comment définir ces patients ? Disons qu’au moment de l’initiation du traitement, qui serait le patient inéligible HHI ?

Ce n’est pas si clairement défini. C’est une chose de commencer le traitement, d’essayer de voir dans quelle mesure il sera toléré, puis de passer à la ligne de traitement suivante une fois que vous rencontrez des problèmes de toxicité ou d’efficacité. C’est différent de [do this] à l’avant. Je ne pense pas que nous ayons des données pour dire clairement, à moins que nous ayons une certaine expérience que nous pensons que ce patient ne sera pas en mesure de le tolérer – les patients avec des troubles gastro-intestinaux préexistants [gastrointestinal] symptômes, patients fragiles, [where] nous pensons que [treatment intolerance] pourrait être manifeste – il sera difficile, a priori, de prendre cette décision, [because] la plupart de la population est âgée. Je pense que cela dépend aussi de notre expérience.

Pour être honnête, j’ai été quelque peu surpris, car même dans les cabinets de dermatologie, où ils ont beaucoup d’utilisation et d’expérience de l’IHH, il semble que les jeunes praticiens utilisent plus fréquemment les options immunothérapeutiques comme traitement de première ligne parce qu’ils sont plus à l’aise avec cela, contrairement à leurs collègues plus expérimentés. Je pense donc que c’est aussi une question culturelle, car notre expérience et notre niveau de confort avec les deux modalités de traitement augmentent avec le temps.

GONZALEZ-VELEZ : Je dirai qu’un besoin non satisfait serait pour les patients transplantés d’organes solides chez qui vous avez plus de difficultés ou de contre-indication à l’utilisation de l’immunothérapie, [as well as] le HHI ayant une toxicité difficile.

GARANTIES : C’est un très bon point car évidemment, dans cette population de patients, toute utilisation de l’immunothérapie à ce stade n’est clairement pas la norme de soins. De toute évidence, il existe un besoin non satisfait d’options supplémentaires dans ce cadre, mais à ce stade, c’est correct.

Je pense qu’en dehors d’un essai clinique, et surtout en dehors d’un centre spécialisé, il est difficile d’essayer une approche thérapeutique dans cette population de patients, car le risque est trop élevé. Avez-vous utilisé du cémiplimab ou un inhibiteur de point de contrôle dans un [patient with] BCC… qui n’a pas déjà reçu un HHI ?

OLIVIER : J’ai eu un patient qui a reçu une immunothérapie parce qu’il était trop fragile. Il avait des antécédents lointains de greffe de foie. Il l’a fait… bien dessus, et il l’a bien toléré. Il a eu un bon 3 à 3,5 ans, donc il a eu une excellente réponse.

GARANTIES : Quels sont les objectifs de la thérapie, en ce qui concerne la définition des attentes, la tolérance à la toxicité, la modification de la dose et les interruptions de traitement ?

GALAMAG : Je dirais que nous continuons à [treat until] meilleure réponse chez nos patients, et j’ai eu des résultats spectaculaires chez plusieurs patients. Les myalgies finissent par affecter le traitement, et si ces patients ne sont pas de bons candidats pour la chirurgie, nous essayons de leur offrir le traitement le plus long avec le plus haut degré de contrôle de la maladie. J’ai même eu un patient [who] J’ai pris 1 dose par semaine et j’avais toujours des EI, j’ai donc eu recours à des stratégies de dosage hors AMM pour aider certains de ces patients à s’en sortir.

GARANTIES : Et y avait-il une correspondance extrême en ce qui concerne l’âge, car je suppose que vous pouvez vous attendre à ce que le métabolisme soit différent avec un âge plus avancé, ou était-ce juste votre variété de jardin en ce qui concerne l’âge ?

GALAMAG : Ma patiente était [in their] milieu des années 80, donc je suis sûr que l’âge et les facteurs métaboliques jouent un rôle.

GARANTIES : Comment tu [address] les problèmes de qualité de vie au fur et à mesure que vous progressez avec le traitement et la fréquence de la durée des pauses de traitement ?

GONZALEZ-VELEZ : Pour la qualité de vie, il existe différentes modifications, mais vous pouvez faire un traitement intermittent, ou une fois que vous obtenez une réponse complète, vous pouvez le suspendre et interrompre le traitement, puis recommencer le traitement en cas de rechute.^2,4 Mais je pense que là [are] pas de règles spécifiques pour faire 3 mois de traitement, après peut-être 2 mois de pause, mais encore une fois, je pense qu’il n’y a pas de directives spécifiques pour ces modifications de dosage.

GARANTIES : Je pense qu’il y aurait un besoin plus pressant de développer ces approches alternatives, une fois que c’était votre seule option de traitement. La question est, ces jours-ci, lorsque vous avez la possibilité de passer à l’immunothérapie plus tôt, parce que c’est une indication approuvée par la FDA, ressentez-vous toujours le besoin de maximiser et d’essayer de développer une alternative.

_RÉFÉRENCES

_{1. Low JA, de Sauvage FJ. Expérience clinique avec les inhibiteurs de la voie Hedgehog. J Clin Oncol. 2010;28(36):5321-5326. doi:10.1200/JCO.2010.27.9943}

_{2. Lear JT, Dummer R, Guminski A. Utilisation de la planification des médicaments pour gérer les événements indésirables associés aux inhibiteurs de la voie hedgehog pour le carcinome basocellulaire. Oncocible. 2021;12(26):2531-2540. doi:10.18632/oncotarget.28145}

_{3. Stratigos AJ, Sekulic A, Peris K, et al. Cemiplimab dans le carcinome basocellulaire localement avancé après traitement par inhibiteur de hedgehog : un essai ouvert, multicentrique, à un seul bras, de phase 2. Lancette Oncol. 2021;22(6):848-857. doi:10.1016/S1470-2045(21)00126-1}

_{4. Dréno B, Kunstfeld R, Hauschild A, et al. Deux schémas posologiques intermittents de vismodegib chez des patients atteints de carcinomes basocellulaires multiples (MIKIE) : un essai de phase 2 randomisé, contrôlé par régime, en double aveugle. Lancette Oncol. 2017;18(3):404-412. doi:10.1016/S1470-2045(17)30072-4}