L’avènement des thérapies ciblées par petites molécules, il y a une dizaine d’années, a révolutionné le traitement du mélanome métastatique, à condition que les tumeurs portent les mutations pour répondre à ces traitements. Cependant, malgré une réponse initiale remarquable qui peut être observée chez une majorité de patients, la plupart d’entre eux connaîtront une rechute même après des réponses initiales spectaculaires. Ces rechutes sont dues à des cellules persistantes “dormantes”, insensibles au traitement. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) a montré que ces cellules sous-expriment une protéine appelée HuR. En déchiffrant le mécanisme de cette expression insuffisante et en le ciblant avec un inhibiteur enzymatique, cette équipe est parvenue à réduire la résistance thérapeutique de toutes les cellules de mélanome. Ces résultats, publiés dans Communications sur la recherche biochimique et biophysiqueouvrent de nouvelles voies thérapeutiques contre le mélanome métastatique et d’autres types de cancers solides.
Le mélanome est l’un des cancers de la peau les plus dangereux. Potentiellement très agressif, il se développe à partir des mélanocytes, les cellules responsables de la pigmentation de la peau. La tumeur initiale peut être superficielle et de bon pronostic après ablation, elle peut aussi être plus profonde et devenir métastatique, c’est-à-dire migrer vers d’autres organes du corps.
Depuis une dizaine d’années, grâce à l’avènement des thérapies dites ciblées par petites molécules — des médicaments qui inhibent un mécanisme précis au sein de la tumeur pour la combattre — la moitié des mélanomes métastatiques qui portent une signature génétique les rendant sensibles à ces médicaments, peuvent être traités efficacement, parfois même être éradiqués. “Cependant, malgré des réponses initiales aussi spectaculaires, 80% des patients subiront des récidives, et ces récidives se produiront souvent dans les mêmes sites initialement touchés”, explique Rastine Merat, chercheur au Département de médecine de la Faculté de médecine de l’UNIGE et chef du l’unité d’onco-dermatologie des HUG.
Une protéine régulatrice de la division cellulaire est impliquée
Ce phénomène est appelé ”résistance adaptative” : certaines cellules cancéreuses s’adaptent aux médicaments utilisés pour les combattre et entraînent une résurgence de la maladie. Cela se produit même lorsque les métastases – et donc les cellules qui fabriquent ces tumeurs – semblent avoir complètement disparu. “Cela s’explique par la persistance, après traitement, de petits résidus de cellules malignes dites ‘dormantes’ que les outils de radiologie conventionnels sont incapables de détecter”, précise Rastine Merat. “La particularité de ces cellules, en plus d’être invisibles, est qu’elles prolifèrent lentement. Cette caractéristique aide les cellules à échapper à la thérapie, même lors du traitement initial.”
Des recherches menées précédemment ont montré que dans les cellules à prolifération lente, une protéine qui, entre autres, régule l’expression de nombreux gènes qui contrôlent la division cellulaire – la protéine HuR – est insuffisamment exprimée. Cela contraste avec les cellules à prolifération rapide dans lesquelles cette protéine est fortement exprimée. Dans un travail de recherche publié en 2019, Rastine Merat et son équipe avaient établi le lien entre l’expression insuffisante de cette protéine et la capacité des cellules du mélanome à résister à une thérapie ciblée. Dans leurs recherches récentes, ils ont découvert un mécanisme spécifique impliqué dans l’expression insuffisante de cette protéine dans les cellules “dormantes” qui peuvent être ciblées par des médicaments.
Inhibition des enzymes pour prévenir les récidives
“Dans les cellules, les ARN messagers jouent un rôle central dans la production de protéines. Dans la minorité de cellules dans lesquelles HuR est insuffisamment exprimé, nous avons constaté que les ARN messagers de HuR étaient piégés par certaines autres protéines. C’est au moins l’un des mécanismes qui provoque une expression insuffisante de HuR.” En utilisant un composé chimique pour inhiber deux kinases — des enzymes — impliquées dans ce mécanisme, l’équipe de l’UNIGE est parvenue à prévenir une expression insuffisante de HuR, réduisant la capacité de toutes les cellules de mélanome à résister au traitement.
« La grande difficulté pour mener à bien ce travail a été de travailler sur ce type de cellules, difficiles à détecter et à analyser du fait de leur petit nombre et du fait que l’état d’expression insuffisante de la protéine HuR est dynamique et réversible à tout moment pour n’importe quelles cellules, c’est-à-dire qu’à tout moment les mêmes cellules peuvent se mettre à proliférer et basculer vers un état de forte expression de cette protéine », explique le chercheur. Pour ce faire, « nous avons paradoxalement surexprimé cette protéine dans des cellules de mélanome. Cela nous a permis de rendre plus facilement détectables les mécanismes en jeu ». Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement du mélanome, mais pas seulement. “Le mélanome est un cancer modèle : si on le comprend, on peut comprendre bien d’autres types de cancers solides”, explique Rastine Merat.
Pour le chercheur et son équipe, “la prochaine étape sera d’inciter l’industrie pharmaceutique à optimiser les inhibiteurs des kinases identifiées, — à améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité — ce que les laboratoires pharmaceutiques savent faire aujourd’hui dans un façon très systématique, du moins pour ce type de cible », conclut Rastine Merat.
Source de l’histoire :
Matériaux fourni par Université de Genève. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
