Regarder au-delà de l’ADN pour voir le cancer avec une nouvelle clarté

SAN FRANCISCO, 30 septembre 2021 (GLOBE NEWSWIRE) — Des chercheurs de l’UC San Francisco et de l’UC San Diego ont déterminé comment des centaines de mutations impliquées dans deux types de cancer affectent l’activité des protéines qui sont les acteurs ultimes de la maladie. Le travail montre la voie à l’identification de nouveaux traitements de précision qui peuvent contourner les effets secondaires courants avec la plupart des chimiothérapies actuelles.

L’effort, baptisé Cancer Cell Mapping Initiative (CCMI), est dirigé par Nevan Krogan, PhD, Directeur de Institut des biosciences quantitatives de l’UCSF et Trey Ideker, PhD, professeur à École de médecine de l’Université de Californie à San Diego et Moores Cancer Center, qui sont également co-auteurs principaux d’un ensemble de trois études connexes décrivant la carte. Les journaux paraissent le 30 septembre dans Science.

“C’est une toute nouvelle façon de faire de la recherche sur le cancer”, a déclaré Nevan Krogan. Krogan a noté que les traitements ciblés basés simplement sur le séquençage de l’ADN des tumeurs n’ont pas été aussi efficaces qu’espéré. “Nous avons réalisé que nous avions besoin d’une autre façon d’examiner le cancer qui va au-delà de l’ADN.”

« L’essentiel est que nous élevons la conversation sur le cancer des gènes individuels aux complexes protéiques entiers », a déclaré Ideker. « Depuis des années, différents groupes découvrent de plus en plus de mutations génétiques impliquées dans les cancers. Mais maintenant, nous sommes en mesure d’expliquer ces mutations au niveau supérieur – en examinant comment les différentes mutations génétiques chez différents patients ont en fait les mêmes effets en aval sur les mêmes machines à protéines. Il s’agit de la première carte du cancer à partir du cristallin complexe protéique.

Au-delà des mutations génétiques, jusqu’aux perturbations protéiques qu’elles provoquent

L’équipe s’est penchée sur les protéines, qui remplissent la grande majorité des fonctions dans le corps et qui prennent un ensemble de formes bien plus nombreuses que nos gènes, offrant une vue beaucoup plus large de l’activité sous-jacente au cancer.

L’ADN contient les instructions pour construire des protéines, qui interagissent ensuite avec d’autres protéines, presque toujours en grands groupes appelés complexes. Ces complexes protéiques régulent une activité ou activent ou désactivent une fonction. Si l’ADN sous-jacent présente une mutation, les complexes protéiques résultants le seront également.

Ces mutations génétiques peuvent affecter l’efficacité des complexes protéiques résultants. Par exemple, une interaction particulière entre deux protéines pourrait être cruciale pour réparer l’ADN endommagé. Si la version mutée de l’une de ces protéines a une forme différente de la normale, elle peut ne pas interagir correctement avec l’autre protéine et l’ADN pourrait ne pas être réparé, ce qui entraînerait un cancer.

Cartographier les mutations des protéines

Il existe un sous-ensemble de gènes qui sont couramment mutés dans le cancer, a déclaré Krogan, et chacun de ces gènes peut être muté de centaines de manières différentes. De plus, la fonction d’une protéine particulière peut être différente dans différents types de cellules, de sorte qu’une mutation dans une cellule cancéreuse du sein peut avoir des effets différents sur les complexes protéiques que l’effet de cette même mutation dans une cellule de la gorge.

L’objectif du CCMI était de cartographier la constellation de complexes protéiques formés par environ 60 protéines couramment impliquées dans le cancer du sein et les cancers de la tête et du cou, et de voir à quoi ressemblait chacun dans les cellules saines. Parallèlement à cet effort, ils ont créé des cartes montrant comment les complexes protéiques sont affectés par des centaines de mutations génétiques différentes dans deux lignées cellulaires cancéreuses.

Faire cela a présenté un formidable défi de calcul. Mais la collaboration CCMI a permis à l’équipe d’utiliser des analyses de données avancées et novatrices pour révéler non seulement si la mutation affectait les interactions entre les protéines, mais dans quelle mesure.

“Ce genre de détail nous montre à quel point un médicament existant peut fonctionner, ou explique pourquoi il ne fonctionne pas”, a déclaré Ideker.

L’aspect le plus puissant de ces cartes d’interactions protéiques étendues est qu’elles peuvent éclairer de la même manière de nombreuses autres conditions, a déclaré Krogan. Par exemple, l’équipe travaille également sur des études similaires sur les interactions protéiques dans les troubles psychiatriques et neurodégénératifs, ainsi que sur les maladies infectieuses.

La collaboration est la clé

Krogan et Ideker voient dans la collaboration CCMI la véritable force de l’approche.

“Nous ne faisons pas seulement des connexions entre différents gènes et protéines, mais entre différentes personnes et différentes disciplines”, a déclaré Krogan. « Ces collaborations ont mis en place une infrastructure qui leur permet d’intégrer un éventail de types d’informations et de repousser les limites de ce qui est possible dans l’application de la science des données à des maladies complexes.

« Nous sommes parfaitement placés pour profiter de cette révolution à tous les niveaux. Je ne pourrais pas être plus excité que je ne le suis en ce moment. Nous pouvons causer de tels dommages au cancer.

Le financement: Cette recherche a été financée par des subventions du National Cancer Institute (U54 CA209891, U54 CA209988, 5F30CA236404-02) et des National Institutes of Health (F32 CA239336, R50 CA243885, S10 OD026929) ainsi que d’autres sources publiques et philanthropiques.

À propos de QBI : Le Quantitative Biosciences Institute (QBI) encourage les collaborations entre les sciences biomédicales et physiques, à la recherche de méthodes quantitatives pour résoudre les problèmes urgents de la biologie et de la biomédecine. Motivé par les problèmes de maladies humaines, QBI s’est engagé à étudier les mécanismes biologiques fondamentaux, car en fin de compte, des solutions à de nombreuses maladies ont été révélées par des découvertes inattendues dans les sciences fondamentales.

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