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Reformuler le succès

L’utilisation d’une stratégie de reformulation présente de nombreux avantages, mais les entreprises doivent également surmonter divers défis.

Le développement de médicaments traditionnels est coûteux et prend du temps, avec de nombreuses heures, jours et années consacrés à la recherche et au développement de nouvelles entités chimiques qui, pour la plupart, ne parviendront probablement pas à la ligne de finition commerciale. La réutilisation d’un médicament peut offrir aux entreprises une approche du développement de médicaments beaucoup plus efficace en termes de temps et de coûts et offrant de meilleures chances de succès. Selon les recherches, 30 % des médicaments réutilisés sont approuvés, ce qui est trois fois plus élevé que le taux des nouveaux médicaments (1).

Il existe trois stratégies principales pour réaffecter un médicament : déterminer une nouvelle indication thérapeutique pour un médicament déjà connu (repositionnement) ; développer une nouvelle formulation d’un produit médicamenteux (reformulation); et combinaison de deux médicaments ou plus qui étaient déjà utilisés comme produits médicamenteux uniques (combinaison) (2). Malgré les divers avantages que la réutilisation des médicaments existants peut offrir, chaque stratégie comporte également certains défis à surmonter qui peuvent avoir un effet dissuasif sur les développeurs.

Avantages de la reformulation

“La reformulation peut être utilisée très efficacement pour développer des médicaments améliorés et des options de traitement pour les patients”, confirme Jan Jezek, directeur scientifique d’Arecor. “Par exemple, une formulation créative peut être utilisée pour améliorer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique d’un médicament.” Soulignant un cas spécifique de formulation créative, Jezek souligne le développement d’une nouvelle formulation d’insuline en cours de développement par Arecor, qui accélère l’absorption du médicament après l’injection, conduisant à un meilleur contrôle glycémique.

“Un autre exemple d’avantage de la reformulation est de convertir un médicament en poudre lyophilisée en des formats de produits liquides prêts à l’emploi (RTU) stables, qui deviennent de plus en plus importants pour permettre un traitement rapide, sûr et efficace des patients”, poursuit Jezek. “Des approches de formulation innovantes peuvent également conduire à une amélioration de la stabilité des produits à petites et grandes molécules et permettre leur utilisation en dehors de la chaîne du froid, ce qui peut améliorer considérablement le confort d’utilisation.”

Balasubramaniam Jagdish, vice-président adjoint, Développement de la formulation, site de Bengaluru, Recipharm, souligne que la reformulation peut être effectuée pour plusieurs raisons clés. “[Reformulation] peut permettre aux développeurs d’améliorer les performances et l’orientation patient d’un médicament existant. Par exemple, cela peut être fait pour créer une version d’un médicament existant qui est plus pratique et plus facile à utiliser pour le patient, améliorant la qualité de vie ou stimulant l’observance et, par conséquent, le succès du traitement », dit-il.

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De plus, Jagdish remarque que la reformulation peut être utilisée pour améliorer la solubilité, pour améliorer l’absorption ou pour augmenter la stabilité d’une formulation de produit médicamenteux. “Dans tous les cas, la reformulation peut permettre d’économiser beaucoup de temps et de ressources financières par rapport à la découverte et au développement d’une entité chimique entièrement nouvelle”, déclare-t-il.

De plus, il est possible d’utiliser la reformulation comme moyen d’étendre la gamme d’un médicament plus ancien, souligne Jagdish. “[Reformulation] offre la possibilité de changer un excipient ou de faire évoluer le processus de fabrication pour obtenir des gains de performances marginaux ou assurer la conformité aux nouvelles exigences réglementaires », a-t-il déclaré. “Quelles que soient les raisons de la reformulation, l’évaluation des implications réglementaires de la reformulation est essentielle.”

Considérations réglementaires

D’abord et avant tout, Jagdish souligne qu’il est essentiel que les entreprises soient conscientes des exigences réglementaires de la géographie cible du produit médicamenteux reformulé. “Il existe des variations considérables dans les régimes de chaque pays, de sorte que les sociétés pharmaceutiques doivent évaluer leurs besoins de conformité au cas par cas”, a-t-il déclaré. « Par exemple, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié ses directives à l’intention de l’industrie sur l’évaluation de la sécurité non clinique des médicaments reformulés et des produits destinés à être administrés par une voie alternative, qui peuvent aider les entreprises à comprendre les exigences réglementaires dans le [United States]» (3).

Pour Jezek, il est essentiel de tenir compte des excipients de la formulation et de savoir si ceux qui sont utilisés dans le produit reformulé sont effectivement approuvés pour l’utilisation prévue (voie d’administration et schéma posologique souhaité). “[Whether or not the excipients are considered novel] impacte la complexité du développement car il est nécessaire de justifier l’utilisation des excipients et de démontrer l’innocuité des excipients requis. Les nouveaux excipients entraîneront un fardeau réglementaire et de développement plus élevé », précise-t-il.

Lors de l’approche d’une stratégie de reformulation pour un produit pharmaceutique, les développeurs doivent définir le profil du produit cible dès le départ, poursuit Jezek. “En d’autres termes, le scientifique chargé de la formulation doit comprendre la stabilité souhaitée et les autres exigences auxquelles les produits doivent répondre, tels que les niveaux d’impuretés spécifiques, pour être approuvés par les autorités réglementaires”, dit-il.

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Autres défis

Après avoir défini le profil du produit cible, le développeur doit comprendre les voies de dégradation qui peuvent potentiellement avoir un impact sur la stabilité du produit médicamenteux pendant le stockage, ajoute Jezek. Des méthodes appropriées doivent être établies afin que toute voie de dégradation puisse être mesurée et comprise. “Ces méthodes sont souvent appelées méthodes d’indication de stabilité”, note-t-il.

“Le dernier défi, qui est le plus critique pour une reformulation réussie, est de pouvoir sélectionner la bonne combinaison d’ingrédients inactifs qui interagiront collectivement avec le médicament à petite ou grande molécule d’une manière qui réduit le taux de dégradation et permet ainsi le profil de produit souhaité », confirme Jezek.

Selon Jagdish, les défis que les sociétés pharmaceutiques doivent surmonter lorsqu’elles abordent un projet de reformulation dépendent du type de reformulation qu’elles entreprennent. “Par exemple, lors du développement d’une nouvelle formulation d’un médicament pour la même indication, la réalisation de la bioéquivalence de la nouvelle formulation avec l’existant pose un défi important, car il ne s’agit plus d’une comparaison à l’identique”, affirme-t-il.

“La reformulation peut également être envisagée pour réduire la taille de la dose d’un médicament, pour améliorer le profil de sécurité et l’observance du patient”, poursuit Jagdish. “Encore une fois, dans ce cas, il est nécessaire de démontrer que l’efficacité de la dose la plus faible est équivalente à celle de la dose la plus élevée déjà cliniquement prouvée et approuvée.”

Fournissant un autre exemple, Jagdish souligne que lors du développement d’une thérapie combinée à dose fixe à partir de deux médicaments approuvés indépendamment, la démonstration de la bioéquivalence peut également être délicate. “Ici, en plus de maintenir la bioéquivalence avec les deux produits à dose unique existants, les entreprises doivent s’assurer de la compatibilité des deux médicaments lorsqu’ils sont dans la même formulation”, dit-il.

Lors de la reformulation de grandes molécules, Jagdish souligne que des défis supplémentaires, par rapport à ceux auxquels sont confrontés les formulateurs de petites molécules, doivent être relevés. Des défis tels que la solubilité, l’absorption et la stabilité, précise-t-il.

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Étant donné que les grosses molécules sont couramment administrées par injection intraveineuse, il peut être souhaitable et plus convivial pour le patient de reformuler un produit médicamenteux à administrer d’une manière alternative. “Souvent, l’objectif d’un changement de voie d’administration d’un médicament biologique est de permettre le passage d’une administration intraveineuse chronophage à une seule injection sous-cutanée”, confirme Jezek. “Cette [change] nécessite de développer une formulation hautement concentrée du produit qui peut être délivrée via un petit volume en une seule injection.

Cependant, en réduisant le volume de produit injectable, la viscosité peut devenir problématique. “Les défis qui doivent être surmontés dans le développement de ces formulations à haute concentration sont la viscosité élevée (qui peut rendre le produit trop difficile à injecter) ainsi que la propension des protéines à s’agréger (entraînant la formation de particules, qui sont inacceptables dans les compositions pharmaceutiques. ) », explique Jezek. « De plus, les protéines sont sujettes à une dégradation chimique telle que le clivage hydrolytique ou l’oxydation. Des approches innovantes de la conception de la formulation sont souvent nécessaires pour surmonter ces défis.

Pourtant, il existe des voies de reformulation relativement plus faciles, telles que la mise à jour des excipients ou du processus de fabrication pour étendre la gamme de produits, déclare Jagdish. “Dans ces cas, la reformulation implique souvent simplement des changements d’étape dans le processus de production ou la préparation d’ingrédients pour améliorer la qualité du produit ou pour améliorer l’efficacité de la fabrication”, précise-t-il. “Les nouveaux ingrédients ne sont généralement pas impliqués, ce qui réduit le nombre de défis à surmonter.”

Références

1. N. Sommerford, « Les bases de la réutilisation des médicaments », Blog, IQVIA, 12 mai 2022.
2. S. Murteira, et al., J. Marc. Accéder à la politique de santé2 (1) 22813 (2014).
3. FDA, Évaluation non clinique de l’innocuité des médicaments reformulés et des produits destinés à être administrés par une autre voieDocument d’orientation, FDA.gov (octobre 2015).

A propos de l’auteur

Felicity Thomas est la rédactrice en chef de BioPharm International.

Détails de l’article

BioPharm International
Voyage en avion. 35, Non. dix
Octobre 2022
Pages : 16–17, 48

Citation

Lorsque vous faites référence à cet article, veuillez le citer comme F. Thomas, « Adopting Smart Development Strategies », BioPharm International 35 (10) 2022.

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