Un régime quadruplé composé de canakinumab (Ilaris), de spartalizumab, de gemcitabine et de nab-paclitaxel chez des patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique s’est avéré sûr et tolérable dans l’essai de phase 1b PanCAN-SR1 (NCT04581343), dans les résultats présentés à l’American Conférence spéciale de l’Association pour la recherche sur le cancer (AACR) : Cancer du pancréas par Paul E. Oberstein, MD.1 Le critère d’évaluation principal était de déterminer l’incidence de la toxicité limitant la dose (DLT) au cours des 56 premiers jours d’administration et de confirmer la dose initiale recommandée en phase 2/3 (FIGURE 1).
Dix patients ont été recrutés dans la cohorte initiale de confirmation de dose. Ils ont reçu 250 mg de canakinumab, 400 mg de spartalizumab, 1000 mg/m2 de gemcitabine, et 125 mg/m2 de nab-paclitaxel.
Pour être éligibles à l’étude, les patients devaient avoir un cancer du pancréas métastatique, et tous devaient subir une biopsie tumorale au début et rester sous traitement après 8 semaines de traitement. Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou intolérance.
“Bien que l’objectif principal était d’identifier une dose de phase 2, l’accent était mis sur la collecte d’autant [tissue and serum] que nous pouvions commencer à poser des questions sur le rôle de l’IL-1β dans le cancer du pancréas », a déclaré Oberstein.
L’IL-1β est un puissant inducteur de cellules suppressives dérivées de la myéloïde, dont il a été démontré qu’elles modulent l’immunosuppression dans le microenvironnement tumoral et peuvent favoriser l’invasion tumorale. De plus, des niveaux élevés d’IL-1β dans le sérum et les tumeurs ont été corrélés avec la fibrose tumorale et la résistance à la chimiothérapie.2
L’âge médian des patients de l’étude était de 65 ans (intervalle, 49-81) et les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. “La plupart des patients avaient des métastases hépatiques, 1 avait une atteinte du péritoine et 1 patient avait reçu un traitement néoadjuvant », a noté Oberstein.
Oberstein a déclaré que les événements indésirables (EI) étaient compatibles avec les EI connus associés à la chimiothérapie et aux agents expérimentaux dans le passé. Les EI de grade 3/4 les plus courants étaient l’anémie (50 %) et la diminution du nombre de neutrophiles/neutropénie (60 %). Un patient avait un EI de type grippal de grade 3, qui aurait pu être causé par les 4 médicaments ; de plus, une pneumonite de grade 3 a entraîné l’arrêt du spartalizumab chez 1 patient.
Sur la base de ces résultats, les investigateurs ont recommandé une dose de phase 2 de 250 mg de canakinumab administrée tous les 28 jours, 400 mg de spartalizumab administré tous les 28 jours, plus le traitement standard de 1 000 mg/m2 de gemcitabine et 125 mg/m2 de nab-paclitaxel les jours 1, 8 et 15. Oberstein a déclaré que l’essai de phase 2 avait été lancé et qu’il recrute actuellement des patients.
Oberstein a également évoqué l’efficacité préliminaire, mais a averti, “pour être très clair, il n’y avait pas de bras de chimiothérapie dans cette étude de phase 1”. Il a poursuivi: “La base de données n’est ni verrouillée ni finalisée et ces données proviennent des enquêteurs du site, pas de la base de données.” D’après les rapports au niveau du site, le taux de réponse préliminaire est de 40 % (4 patients sur 10). Une survie globale (SG) à 12 mois a été atteinte chez 50 % des patients et la SG médiane était de 13,5 mois.
Ces résultats préliminaires aideront à défi nir les principales questions de recherche pour l’avenir : Quel est le rôle définitif de l’IL-1β dans le cancer du pancréas ? Et le blocage de PD-1 entraînera-t-il la réactivation des lymphocytes T dans le cancer du pancréas ?
En outre, Oberstein s’attend à ce que des études génératrices d’hypothèses soient à l’horizon. Notamment, les travaux issus du laboratoire de Stephanie Dougan, PhD, chercheuse principale en immunologie et virologie du cancer au Dana-Farber Cancer Institute et professeure adjointe d’immunologie à la Harvard Medical School de Boston, qui se concentre sur les modifications sériques des cytokines / chimiokines qui conduisent aux changements avec l’activation des lymphocytes T CD8 suscite l’intérêt des chercheurs.
Oberstein a déclaré que les enquêteurs ont pu obtenir des biopsies en série et plusieurs échantillons de sérum pour la plupart des patients. “Au moins dans les premières données, cela suggère qu’il y a un impact à la fois sur l’activation des lymphocytes T et sur la réduction des cellules suppressives dérivées de la myéloïde de cette thérapie quadruplée”, a déclaré Oberstein. “Cela sera étudié plus en détail dans les études de suivi en cours”, a-t-il conclu.
RÉFÉRENCES:
1. Oberstein PE. Principaux résultats de Pancan-SR1 : une étude de phase 1b évaluant la gemcitabine, le nab-paclitaxel, le canakinumab et le spartalizumab pour cibler le cancer du pancréas métastatique IL-1 et PD-1 avec analyse corrélative des biomarqueurs tissulaires et sanguins. Présenté à : Conférence spéciale de l’AACR : Cancer du pancréas ; 13-16 septembre 2022 ; Boston, Massachusetts.
2. Das S, Shapiro B, Vucic EA, Vogt S, Bar-Sagi D. L’IL1 dérivée de cellules tumorales favorise la desmoplasie et la suppression immunitaire dans le cancer du pancréas. Rés. Cancer. 2020;80(5):1088-1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080
