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Plus de maladies rares diagnostiquées grâce à une recherche à l’échelle européenne

by Nouvelles

Les maladies rares (MR en abrégé) surviennent de manière très sporadique

C’était une nouvelle importante en 2018. Un consortium dirigé par l’Université de Tübingen, Radboudumc et l’Université de Leicester avait reçu 15 millions de subventions européennes pour le programme de recherche SOLVE-RD. Cela signifiait que le diagnostic des maladies rares devait être considérablement amélioré. Plus de trois ans plus tard, le consortium tient ses premières promesses avec la publication de pas moins de six articles dans l’European Journal of Human Genetics. Deux d’entre eux (GENTURIS et ITHACA) portent le sceau des chercheurs Radboudumc.

Les maladies rares (Rare Diseases, RD en abrégé) ne surviennent que très sporadiquement. Mais additionnez toutes ces maladies rares et elles sont en fait très courantes. Puis du coup cela concerne environ 30 millions de personnes en Europe. On estime que plus de 70 pour cent de toutes ces maladies rares ont une cause génétique. Le projet Solve-RD devait relier toutes ces connaissances éparses sur les maladies rares, utiliser de nouvelles techniques, croiser les données existantes et les ré-analyser. Dans les pays européens, par exemple, l’expertise disponible pourrait être beaucoup mieux utilisée et davantage de patients atteints d’une maladie rare pourraient être diagnostiqués.

Étape supplémentaire
Les généticiens Alexander Hoischen et Han Brunner, impliqués dans le projet de Radboudumc depuis le tout début, expliquent la nécessité de cette approche : « Obtenir un diagnostic peut être un processus long et difficile pour un patient atteint d’une maladie rare. Certains patients mettent des mois, des années ou même toute leur vie pour obtenir un diagnostic correct. Sans parler de la bonne thérapie. Environ cinquante pour cent des patients atteints d’une maladie rare ne reçoivent pas de diagnostic, même après que tous les gènes de ce patient ont été cartographiés et analysés. Apparemment, des tests génétiques et des interprétations encore meilleurs sont nécessaires pour un diagnostic efficace des maladies rares. Faire ce pas supplémentaire est l’objectif principal du projet Solve-RD.

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Réseau de références
Un rôle important dans Solve-RD est réservé aux cliniciens et aux généticiens du domaine précédemment établi. Réseaux européens de référence (ERN). Ces réseaux européens de référence pour les maladies rares et complexes illustrent que la coopération européenne peut changer la donne dans la lutte contre les maladies rares. Solve-RD s’appuie sur un noyau de quatre réseaux européens de référence (ERN-ITHACA, ERN-RND, ERN-Euro NMD, ERN-GENTURIS) qui accueillent chaque année plus de 270 000 patients atteints d’une maladie rare. L’un de ces ERN, ERN-GENTURIS, est coordonné depuis Nimègue par Nicoline Hoogerbrugge, et les trois autres par des partenaires de coopération européens.

Deux approches
Hoischen : « L’ambition principale de Solve-RD est de résoudre les maladies rares non résolues dont la cause moléculaire n’est pas encore connue. Nous le faisons grâce à une recherche clinique innovante dans laquelle nous introduisons de nouvelles façons d’organiser l’expertise et les données disponibles. Principalement deux approches sont suivies. D’une part, une nouvelle analyse à grande échelle des données déjà disponibles de plus de 19 000 patients non résolus atteints de maladies rares. D’autre part, nous combinons les données de diverses approches -omiques. En termes simples : nous combinons les données de l’ADN avec l’ARN (génomique/transcriptomique), les protéines (protéomique), les produits métaboliques (métabolomique), etc.

ADN réexaminé
L’European Journal of Human Genetics publie désormais six articles sur l’approche Solve-RD. Ces études portent principalement sur une réanalyse à grande échelle des données disponibles. Les résultats de l’approche -omique suivront également plus tard.

Dans le publication par Elke de Boer, Lisenka Vissers et ses collègues, qui provient de l’ERN-ITHACA, les informations génétiques d’un patient (les données du séquençage de l’exome) ont été revues et analysées. Vissers : « Le séquençage de l’exome s’intéresse principalement à l’ADN du noyau cellulaire. Mais dans les mitochondries, l’ADN est également présent. Bien que le séquençage de l’exome ne vise pas spécifiquement à trouver des variantes (« mutations ») dans l’ADN mitochondrial, ces variantes peuvent être détectées. »

Mutation dans la batterie
L’analyse systématique de l’ADN mitochondrial dans un grand groupe de recherche peut conduire à des diagnostics surprenants, selon l’étude qu’ils décrivent. Il s’agit de la description d’un jeune homme atteint d’un trouble complexe du développement, causé par une variante d’un gène (MT-TL1) de l’ADN mitochondrial. Les mitochondries sont les batteries, les centrales électriques de la cellule. Vissers : « En raison du tableau clinique atypique, un trouble mitochondrial n’a jamais été envisagé sur le plan clinique. C’est pourquoi l’ADN mitochondrial n’a jamais été analysé. Cependant, avec la connaissance actuelle de la variante de l’ADN mitochondrial, nous voyons plusieurs caractéristiques chez le patient qui s’intègrent dans le tableau général de la maladie causée par des mutations dans MT-TL1. Et maintenant, nous pouvons faire le diagnostic. L’analyse de l’ADN mitochondrial du séquençage de l’exome est donc particulièrement pertinente pour les patients présentant des caractéristiques atypiques. Et pour leurs proches et futurs enfants.

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Mosaïque de cellules
Il article d’Iris te Paske, Richarda de Voer et collègues a été développé à partir du Réseau européen de référence pour les syndromes génétiques rares à risque de tumeur (ERN-GENTURIS). Une réanalyse des données de l’exome de patients atteints de cancer gastrique et colorectal héréditaire génétiquement inexpliqué est centrale. Dans cette réanalyse, ils ont rencontré un patient de 25 ans atteint d’un cancer gastrique diffus qui était porteur d’une variante pathogène du gène PIK3CA. De Voer : « Les modifications de PIK3CA sont souvent impliquées dans le développement de tumeurs et la variante a donc été trouvée à plusieurs reprises dans le cancer. Cela conduit souvent aussi à une « prolifération excessive », où certaines parties du corps se développent trop rapidement ou présentent des caractéristiques corporelles anormales. Mais ces caractéristiques externes n’étaient pas visibles chez le patient, donc ce gène n’a pas été pensé non plus. » La réanalyse a également fourni une certaine explication à cela. La mutation du gène n’était présente que dans certaines cellules du patient et non dans toutes les cellules. Ce phénomène est appelé mosaïcisme. De Voer : « Si le variant n’apparaît que dans une petite partie de l’ADN germinatif du patient, les symptômes de la maladie sont généralement moins ou moins graves. Notre description de cas montre ainsi que les variantes en mosaïque peuvent être un mécanisme nouveau et sous-estimé dans le développement du cancer gastrique diffus.

Résoudre les travaux de RD
Hoischen, qui est également impliqué en tant qu’auteur dans plusieurs publications, considère les articles comme une confirmation de l’approche choisie : « Les articles illustrent que Solve-RD fournit des diagnostics supplémentaires, ce qui est extrêmement important pour les patients individuels et les familles. D’un point de vue sociétal, Solve-RD prouve un point important : la recherche européenne collaborative est un outil idéal pour mobiliser et organiser les ressources cliniques et scientifiques interdisciplinaires nécessaires pour aborder le diagnostic des maladies rares et influencer la manière dont les soins sont prodigués sur un échelle nationale et locale.

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