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:: OSEL.CZ :: – Les généticiens ont-ils enfin trouvé un « héritage manquant » ?

Il nous manque encore quelque chose dans le génome. C’est ce qu’on appelle parfois « l’héritage manquant ». Crédit : Instituts nationaux de la santé.

Il y a vingt ans, un génome humain grossièrement lu était publié. Il y avait beaucoup de prédictions optimistes pour le futur proche et lointain. Le “futur” d’alors est le “présent” d’aujourd’hui. Et Francis Collins, alors à la tête du projet Human Genome, admet maintenant que toutes les visions audacieuses de vingt ans ne se sont pas réalisées. Le génome humain s’est avéré beaucoup plus compliqué que ne l’imaginaient les généticiens il y a vingt ans.

Steven A. McCarroll, Broad Institute of MIT et Havard, professeur de sciences biomédicales et de génétique.  Crédit : Broad Institute.

Steven A. McCarroll, Broad Institute of MIT et Havard, professeur de sciences biomédicales et de génétique. Crédit : Broad Institute.

L’une des pierres d’achoppement est « l’héritage manquant ». Nous savons que de nombreuses propriétés ont une base héréditaire assez claire. La recherche de séquences d’ADN contenant ces instructions héréditaires ne donne que de maigres prises. Bien que les généticiens trouvent certains talents, leur somme n’est pas suffisante pour “couvrir” la base génétique de ces traits. Il manque encore quelque chose dans notre génome. C’est ce qu’on appelle parfois « l’héritage manquant ».

Les leaders de la génétique Steven McCarroll et Po-Ru Loh du Boston Broad Institute semblent maintenant avoir été sur la piste d’un « héritage manquant ».

Chercher au mauvais endroit

La plupart des études existantes recherchant les fondements héréditaires de divers traits – de la propension aux maladies de civilisation à l’intelligence – se sont concentrées sur des sections d’ADN où les individus diffèrent par une lettre du code génétique. Ce type de variabilité est appelé « polymorphisme nucléotidique unique » ou SNP. Ce n’est pas le seul type de variabilité de l’information héritée, mais c’est l’un des plus populaires. Son avantage est qu’il est facile à identifier. Mais c’est la recherche avec le SNP qui ne révèle qu’une partie du fondement héréditaire des propriétés. Le reste est ailleurs. Mais où?

Po-Ru Loh, Broad Institute of MIT et Harvard, mathématicien, chef de laboratoire.  Crédit : Broad Institute.

Po-Ru Loh, Broad Institute of MIT et Harvard, mathématicien, chef de laboratoire. Crédit : Broad Institute.

Peu étaient disposés à rechercher un autre type de différence appelé répétitions en tandem à nombre variable, ou VNTR. C’est parce qu’ils sont assez difficiles à identifier. Les méthodes existantes de lecture de l’ADN ne les prennent pas en charge. La situation de recherche de “l’héritage manquant” ressemblait ainsi à une vieille blague sur un type cherchant des clés de voiture chez lui dans le salon, et quand sa femme lui demande s’il les a perdues chez lui dans l’appartement, il répond : “Mais non, Je les ai perdus dans les orties derrière le garage. Mais ça a l’air mieux ici.”

Ronen E. Mukamel, Faculté de médecine de Harvard, Loh Lab.  Spécialiste des algorithmes statistiques pour la génétique du big data et premier auteur d'une publication dans Science.  Crédit : Université Harvard.

Ronen E. Mukamel, Faculté de médecine de Harvard, Loh Lab. Spécialiste des algorithmes statistiques pour la génétique du big data et premier auteur d’une publication dans Science. Crédit : Université Harvard.

L’équipe de McCarroll et Loh a décidé de fouiller les orties derrière le garage et a fouillé les VNTR difficiles à identifier. Et voilà. Les personnes qui différaient dans VNTR différaient également dans les caractéristiques avec une base héréditaire significative. Pour certaines propriétés, un VNTR a eu un effet plus important que tous les SNP détectés jusqu’à présent. Comment est-ce possible?

Gènes et protéines bégayés de différentes longueurs

Derrière le terme VNTR se cache un lieu d’information héréditaire, où le gène semble avoir bégayé. Une courte section y est répétée. Certaines fois plus, d’autres moins. La longueur de la protéine codée par ce gène varie en fonction du nombre de répétitions. Certaines personnes ont une chaîne plus courte de cette protéine et elle se compose, par exemple, d’un millier d’acides aminés. Un autre a une version longue du gène et sa protéine est composée de deux mille acides aminés.

Les scientifiques n’ont pas détecté le VNTR directement. Ils les ont détectés à l’aide de procédures statistiques qui ont augmenté les informations existantes sur les génomes de 400 000 personnes ainsi que les informations sur les SNP dans les génomes. Ils disposaient également de dossiers médicaux pour ces personnes.

La bioinformatique a passé les séquences de 118 gènes codant pour des protéines à travers un « tamis » statistique sur le VNTR. Ils ont sélectionné 786 paramètres dans la documentation médicale et essayé de les corréler avec les VNTR détectés. Il a été démontré que les VNTR sont très importants, par exemple, dans la capacité du corps à décomposer les lipoprotéines, un processus qui affecte la susceptibilité aux maladies cardiovasculaires. Ils ont également trouvé l’effet du VNTR sur la fonction rénale et donc sur l’inclinaison vers le bas.


Crédit : The Biology Project, Université de l'Arizona

Crédit : The Biology Project, Université de l’Arizona

VNTR signifie « nombre variable de répétitions en tandem ». Les répétitions sont de courtes séquences d’ADN répétitives à un locus chromosomique particulier. Ils sont dispersés dans tout le génome humain. Certaines séquences sont localisées en un seul site (locus unique) dans le génome humain. Nous, les individus, différons par le nombre d’unités répétitives dans de nombreuses répétitions en tandem. De tels loci sont appelés VNTR. Pour illustrer notre diversité : Un VNTR décrit qu’une séquence de 17 paires de bases d’ADN peut être répétée jusqu’à 450 fois.

Si l’ADN flanquant le VNTR est digéré avec une endonucléase de restriction, la taille du fragment d’ADN résultant varie, comme le montre schématiquement la figure. Les cases rouges représentent l’unité de répétition et les marques bleues représentent les sites de coupure des endonucléases de restriction. Dans ce diagramme, seules trois variantes différentes (allèles) sont représentées pour le locus VNTR, mais il y a souvent 50 allèles différents ou plus dans les locus VNTR humains.


La forte influence de VNTR dans la recherche de talents héréditaires pour la taille est très claire. Par exemple, le taux de « bégaiement » dans le gène ACAN de la protéine aggrécane, qui joue un rôle important dans la masse intercellulaire du cartilage, est responsable de différences de taille corporelle de 3,2 centimètres. La forme longue de l’aggrécane est connue jusqu’à présent pour lier plus d’eau dans la masse intercellulaire. Comment cela est-il lié à une taille corporelle plus élevée, mais ce n’est pas clair.

Résultat études publiées dans Science cela ne peut pas être interprété comme signifiant que les SNP nous sont inutiles et que tout est caché dans VNTR. Il s’avère que les deux types de variantes génétiques – SNP et VNTR – peuvent interagir les uns avec les autres et l’effet résultant dépend de leur interaction ou de leur inadéquation. Cependant, VNTR ne peut plus être ignoré. Alors place aux orties derrière le garage !

Littérature

Ronen E. Mukamel, et al. : « Les polymorphismes répétés codant pour les protéines façonnent fortement divers phénotypes humains », Science 24 septembre 2021, Vol 373, numéro 6562, DOI : 10.1126/science.abg8289

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