Article en bref
Une étude en trois étapes menée aux États-Unis et au Royaume-Uni a établi un lien entre un risque accru d’hémorragie intracérébrale et l’insuffisance rénale chronique (IRC) et les variations génétiques précédemment associées à l’IRC.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) augmente considérablement le risque d’hémorragie intracérébrale (ICH), comme les neurologues le soupçonnent depuis longtemps, mais pour la première fois, une étude suggère également que l’association pourrait être de nature causale.
Les variations génétiques précédemment connues pour être associées à l’IRC augmentent également le risque d’ICH, selon l’étude publiée en ligne le 15 août dans JAMA Neurologie. Le document a noté que la direction de la causalité va du trouble rénal au risque d’hémorragie cérébrale.
L’étude comportait trois étapes. Tout d’abord, une équipe d’universitaires de partout aux États-Unis a identifié le risque accru dans une vaste cohorte multiethnique aux États-Unis. Ensuite, ils ont reproduit leurs découvertes dans une cohorte basée sur la population du Royaume-Uni. Ensuite, ils ont utilisé 27 variantes génétiques précédemment liées à l’IRC pour voir si elles augmentaient également le risque d’ICH et ont constaté que c’était le cas.
“Cette association est quelque chose que nous avons tous vu à la clinique et dans les services : les patients atteints d’IRC sont plus susceptibles d’avoir des saignements cérébraux”, a déclaré l’auteur principal de l’article, Guido J. Falcone, MD, ScD, MPH, professeur agrégé de neurologie à la Yale School of Medicine et directeur de la recherche clinique dans son programme de soins neurocritiques.
“Plusieurs études ont également montré une association”, a ajouté le Dr Falcone, “mais elles n’étaient pas toujours correctement alimentées et ne corrigeaient pas toujours la confusion possible par les comorbidités que les deux conditions partagent.”
La force des résultats de son étude dans deux cohortes, ainsi que l’analyse génétique, fournissent de bonnes preuves de causalité, a-t-il déclaré. La neurologie aujourd’hui.
“Notre étude ne nous permet pas d’identifier le mécanisme causal, mais il y a trois choses que nous voyons généralement chez les patients atteints d’IRC qui augmentent également le risque d’ICH : l’hypertension artérielle, l’inflammation endothéliale et les problèmes de coagulation”, a-t-il déclaré.
Détails de l’étude
Le Dr Falcone et ses collègues ont d’abord recherché une association entre l’IRC et l’ICH dans les données de l’étude Ethnic/Racial Variations of Intracerebral Hemorrhage (ERICH), une étude cas-témoins multicentrique aux États-Unis. À partir de la base de données ERICH, les chercheurs ont identifié 2 914 participants atteints d’ICH et 2 954 témoins qui n’avaient pas d’ICH. Leur âge moyen était de 61,6 ans ; 58,5% de la cohorte étaient des hommes.
L’IRC était indépendamment associée à un risque plus élevé d’ICH. Sans ajustement pour les facteurs de confusion potentiels tels que le diabète, l’hyperlipidémie, l’hypertension, la fibrillation auriculaire ou des affections similaires, l’odds ratio accru était de 3,35 (p=.001). Après ajustement pour tenir compte de ces facteurs de confusion potentiels, l’odds ratio est resté significativement augmenté, à 1,95 (p<.001). Ni la race ni l'ethnicité n'ont modifié l'association.
Les chercheurs ont mené une analyse similaire en utilisant des données de la UK Biobank, y compris 1 341 participants atteints d’ICH et plus d’un demi-million de témoins (501 195) qui n’en avaient pas. Ils avaient un âge moyen de 56,5 ans et 45,6% de la cohorte étaient des hommes.
Non ajusté pour les facteurs de confusion, l’odds ratio pour l’IRC associée à l’ICH était de 3,6 (p=.001). Après ajustement, l’odds ratio accru est tombé à 1,28 (p=.04).
La différence dans les rapports de cotes, a déclaré le Dr Falcone, « va au point qu’il s’agit de cohortes très différentes. ERICH s’est concentré sur les patients atteints d’ICH. La UK Biobank implique beaucoup plus de personnes, plus d’un demi-million, qui étaient plus jeunes que celles d’ERICH. Ma meilleure hypothèse est que la différence dans les rapports de cotes est liée aux populations d’étude très différentes. Mais c’est l’une des forces de l’étude. Lorsque vous trouvez une association dans des contextes très différents, cela renforce la conclusion selon laquelle l’association est vraie.
L’étude a également révélé que les chances que les patients atteints d’ICH aient un bon résultat, telles que mesurées par l’échelle de Rankin modifiée (mRS), étaient bien inférieures s’ils souffraient également d’IRC. Seuls 6,7 % des patients atteints d’ICH qui souffraient également d’IRC ont eu un bon résultat, avec un score mRS compris entre zéro et trois. En comparaison, 93,3 % des personnes sans CKD avaient un bon score. La différence était très significative (p=.003).
L’insuffisance rénale terminale s’est avérée être un facteur de risque encore plus élevé d’avoir une HIC que tous les types d’IRC combinés. Dans un modèle multivariable, les personnes atteintes d’insuffisance rénale terminale étaient 2,93 fois plus susceptibles d’avoir une ICH dans les données ERICH et 3,21 fois plus susceptibles dans les données de la UK Biobank.
“Les auteurs ont contrôlé de nombreux facteurs, y compris l’hypertension et d’autres facteurs de confusion potentiels dans leurs modèles statistiques, et trouvent toujours un effet indépendant de la maladie rénale sur l’hémorragie intracérébrale. Cela suggère qu’il existe une interaction inconnue entre le rein et le cerveau. » — DR. LOUISE MCCULLOUGH
La troisième étape de l’étude impliquait une analyse de randomisation mendélienne, une mesure statistique utilisée pour identifier les liens de causalité entre deux variables tout en réduisant la possibilité d’une causalité inverse et l’effet des variables confondantes. L’analyse a révélé que l’IRC génétiquement déterminée était associée à un risque accru d’ICH, avec un rapport de cotes de 1,56 (p=.007).
“Ces variations génétiques sont réparties de manière aléatoire dans le génome”, a déclaré le Dr Falcone. “C’est pourquoi nous pensons que la variance génétique fournit des preuves comparables à un essai clinique randomisé. Toute association que vous trouvez dans cette analyse génétique ressemble beaucoup à une preuve causale.
Commentaire d’experts
Des neurologues et un néphrologue familier avec les résultats ont déclaré que l’étude pourrait potentiellement aider à réduire le risque d’ICH.
Louise McCullough, MD, PhD, professeure et présidente de neurologie à UTHealth Houston et chef de neurologie à l’hôpital Memorial Hermann, a déclaré que l’étude était bien faite et comprenait une cohorte importante et diversifiée sur le plan racial.
« Nous savons depuis un certain temps que les maladies rénales sont associées à l’hypertension et aux maladies de la substance blanche, ainsi qu’aux accidents vasculaires cérébraux et aux hémorragies intracérébrales », a déclaré le Dr McCullough. « Les problèmes sont que souvent ces maladies se produisent souvent ensemble, et il peut être difficile de dire quel est le facteur le plus important : est-ce la pression artérielle qui endommage le cerveau et les reins ? Ou les lésions rénales conduisant à l’hypertension artérielle ? Les auteurs ont contrôlé de nombreux facteurs, y compris l’hypertension et d’autres facteurs de confusion potentiels dans leurs modèles statistiques, et trouvent toujours un effet indépendant de la maladie rénale sur l’hémorragie intracérébrale. Cela suggère qu’il existe une interaction inconnue entre le rein et le cerveau.
Pour les neurologues cliniciens, elle a déclaré: «Lorsque vous voyez un patient pour un accident ischémique transitoire, un déclin cognitif, une migraine ou toute autre affection neurologique, vous devez vérifier la présence d’une maladie rénale et d’une tension artérielle. La chose la plus importante pour les AVC ischémiques et hémorragiques est la prévention, en particulier [regarding] la glycémie et la tension artérielle. Mais il semble qu’en prévenant la progression de la maladie rénale, vous êtes plus susceptible de réduire le risque d’ICH.
Dearbhla Kelly, MD, MSc, DPhil, néphrologue et chercheur en médecine de soins intensifs à l’hôpital St. James de Dublin, en Irlande, l’a qualifié de “travail vraiment impressionnant et percutant”.
“Malgré son taux de mortalité élevé, l’ICH est un domaine de recherche sous-étudié par rapport à l’AVC ischémique”, a-t-elle déclaré. “Ce groupe a identifié un facteur de risque important et relativement nouveau pour l’ICH qui devrait être dépisté, surveillé et modifié, si possible, de la même manière que la tension artérielle et le diabète.”
Le Dr Kelly a déclaré qu’elle voyait des implications cliniques pour les neurologues et les néphrologues de l’AVC.
“Pour les néphrologues, cette étude rappelle que nos patients courent un risque accru d’ICH, indépendamment des facteurs de risque traditionnels tels que l’hypertension”, a-t-elle déclaré. “C’est quelque chose dont il faut être conscient lors de la prise de décisions concernant les stratégies de traitement anticoagulant et antiplaquettaire. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quels sous-groupes spécifiques sont à risque. Pour les médecins spécialistes de l’AVC, l’identification de l’IRC en tant que facteur de risque est quelque chose que nous pouvons intégrer à la prévention primaire et secondaire. Ceci est un rappel pour dépister l’IRC et référer à un néphrologue si nécessaire.
Daniel F. Hanley Jr., MD, FAAN, professeur de neurologie et directeur de la division Brain Injury Outcomes à la Johns Hopkins School of Medicine, a félicité les auteurs de l’article pour la conception et la réalisation d’une étude aussi vaste et complexe.
“Je n’ai aucune raison de penser que les observations n’ont pas de validité”, a-t-il déclaré. « Comprendre que la maladie rénale est associée à une hémorragie cérébrale et à une difficulté accrue à se remettre de cette hémorragie cérébrale est une découverte importante. Et ils ont fait une analyse génétique qui suggère qu’il pourrait y avoir un fondement biologique à la découverte.
“Ce groupe a identifié un facteur de risque important et relativement nouveau pour l’ICH qui devrait être dépisté, surveillé et modifié, si possible, de la même manière que la tension artérielle et le diabète.”—DR. CHERBHLA KELLY
Mais, a-t-il souligné, les preuves génétiques reposent sur des variations d’un seul nucléotide (SNV).
“Il est facile de trouver que quelqu’un qui a un SNV pour une maladie a une association avec une autre maladie”, a déclaré le Dr Hanley. “Mais il est très difficile de montrer qu’un gène provoque une maladie.”
Les auteurs de l’article, a-t-il dit, “suggèrent seulement que l’analyse de randomisation mendélienne suggère que l’association est causale. Ils ne disent pas qu’ils l’ont prouvé. Il existe de nombreuses façons dont nous pourrions trouver que l’IRC est associée à l’ICH, peut-être en raison d’une maladie de la substance blanche, d’une élévation soutenue de la pression artérielle, ou de mini-accidents vasculaires cérébraux, ou de cent autres choses. Mais cela ne démontre pas la causalité.
Divulgations
Aucune des personnes citées dans cette histoire n’a eu de révélations. Le Dr Hanley a déclaré que bien qu’il n’ait joué aucun rôle dans l’article de JAMA Neurology, il a déjà collaboré, et continue de le faire, avec certains des chercheurs sur ce rapport..
