09 août 2024
Parmi les centaines d’études présentées lors de la conférence internationale de l’Alzheimer’s Association de cette année, qui s’est tenue du 27 juillet au 1er août à Philadelphie, l’une des rares à avoir fait sensation dans les médias n’en était pas une du tout. Peut-être motivée par un communiqué de presseLes médias ont rapporté que les résultats alléchants d’un petit essai suggéraient que l’agoniste du GLP-1, le liraglutide, pourrait protéger le cerveau contre la démence. Les résultats ont été présentés par Reuters, The Guardian, STAT News, USA Today, Forbes, CNN et diverses chaînes d’information nationales.
- À l’AAIC, les résultats d’un essai sur le liraglutide datant de quatre ans ont été à nouveau présentés.
- L’essai n’avait pas atteint son critère d’évaluation principal, le PET-FDG.
- Les résultats secondaires et exploratoires sur la cognition et l’atrophie cérébrale semblent également négatifs.
Hélas, les résultats présentés à Philadelphie étaient les mêmes que ceux partagés lors de la conférence sur les essais cliniques pour la maladie d’Alzheimer en 2020, après la fin de l’essai en 2019. Ces informations sont disponibles à l’adresse essaiscliniques.gov et, sous forme de narration chronologique, dans la base de données thérapeutiques en ligne d’Alzforum. Les mêmes résultats ont également été présentés à AAIC en 2021, mais n’ont jamais été publiés dans une revue à comité de lecture.
Il est important de noter que les résultats de cet essai de phase 2b, qui a comparé le liraglutide à un placebo parmi 204 personnes atteintes de MA légère et non diabétiques, n’ont pas été très concluants.
« C’était une étude négative », a déclaré Paul Aisen de l’Université de Californie du Sud à San Diego. Aisen a ajouté que les mesures secondaires et exploratoires présentées à l’AAIC ne semblaient pas particulièrement encourageantes.
Les analogues du peptide de type glucagon forment une classe de médicaments comprenant Ozempic, Mounjaro et d’autres, qui connaissent une utilisation croissante pour le traitement du diabète et pour aider les gens à perdre du poids.
Comme le montre (encore) Paul Edison Lors de la conférence de cette année, organisée par l’Imperial College de Londres, l’essai n’a pas atteint son objectif principal, à savoir freiner le déclin du métabolisme du glucose cérébral mesuré par des scanners FDG-PET, au cours de la période d’essai d’un an. Le communiqué de presse et l’exposé ultérieur d’Edison se sont largement concentrés sur certains des résultats secondaires et exploratoires de l’essai.
Là encore, les résultats sont tombés à plat. Selon le protocole d’essai publié, les mesures cliniques secondaires des résultats comprenaient l’évolution du score z ADAS-Cog-Exec – qui contient l’ADAS-Cog et la partie de la fonction exécutive de la batterie de tests neuropsychologiques – ainsi que l’échelle d’évaluation clinique de la démence, la somme des cases et l’étude coopérative AD – Activités de la vie quotidienne (Femminella et al., 2019). À Philadelphie, Edison a signalé que sur l’ADAS-Cog-Exec, les participants sous liraglutide ont connu une baisse moins rapide au cours de l’essai de 12 mois par rapport à ceux sous placebo, et qu’à p
Cependant, les trajectoires cognitives des groupes de traitement et de placebo se chevauchaient largement, tout comme les barres d’erreur. Toute différence entre les groupes était minime, au mieux. Edison a refusé la permission à Alzforum d’inclure les intrigues dans cet article.
Dans son exposé à Philadelphie, Edison a désigné le CDR-SB et l’ADCS-ADL comme des résultats exploratoires. Il a noté que l’étude n’était pas conçue pour détecter un bénéfice sur ces mesures et n’en a pas trouvé.
Pour l’IRM, Edison a rapporté des données issues de critères d’évaluation exploratoires. Ces données étaient basées sur 83 participants sous liraglutide et 75 sous placebo qui ont subi des examens IRM au début de l’étude, à 24 et 52 semaines. Il a déclaré que les participants sous liraglutide ont perdu significativement moins de matière grise dans le cerveau, ainsi que de manière indépendante dans les lobes temporaux, pariétaux et frontopariétaux. Aucune différence significative entre les groupes n’était apparente dans les graphiques présentés. Edison a déclaré au public que les effets étaient statistiquement significatifs. Là encore, les courbes qu’il a montrées étaient proches les unes des autres et leurs barres d’erreur se chevauchaient largement.
Edison a rapporté que le médicament a réduit l’atrophie de la matière grise de 50 pour cent – une statistique largement relayée par les médias à l’époque. Sur quoi se basait-il ? Les participants du groupe placebo ont perdu un total de 13 500 voxels, soit 1 mm3 cubes, de matière grise corticale tout au long de l’essai, tandis que ceux qui prenaient du liraglutide en ont perdu environ la moitié. Pour mettre ces pertes en perspective, les deux groupes ont commencé l’essai avec environ 555 500 voxels, ce qui signifie que les groupes placebo et traitement ont perdu environ 2,4 et 1,2 pour cent de leur matière grise corticale, respectivement.
D’autres mesures secondaires et exploratoires, notamment les changements dans l’activation microgliale mesurée par TSPO-PET et les changements dans l’amyloïde et la tau-PET, faisaient partie de l’essai, mais Edison n’a rapporté aucun résultat pour celles-ci.
Lon Schneider de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles a noté que non seulement les tailles d’effet des résultats exploratoires présentés étaient trop petites pour être significatives, mais les valeurs p de ces mesures exploratoires calculées par les chercheurs n’ont aucune valeur, en particulier dans le contexte d’autres mesures de résultats primaires, secondaires et exploratoires qui étaient négatives.
« En bref, ces résultats ne démontrent pas de bénéfice clinique sur ces résultats », a-t-il déclaré.
Selon un porte-parole de l’Alzheimer’s Association, les auteurs ont soumis leur essai à Alzheimer’s & Dementia pour examen.
Bien que cet essai se soit révélé négatif, d’autres essais sur les agonistes du GLP-1 dans la maladie d’Alzheimer sont en cours. L’un d’eux évalue le successeur du liraglutide, le sémaglutide, que Novo Nordisk commercialise sous le nom d’Ozempic pour le diabète de type 2 et de Wegovy pour la perte de poids. La société mène deux essais de phase 3 chez des personnes atteintes de MCI ou de maladie d’Alzheimer légère. Tous deux sont entièrement recrutés et devraient s’achever en 2026. D’autres essais testent le lixisenatide et l’exénatide.
Lors d’une session de l’AAIC sur les analogues du GLP-1 dans les maladies neurodégénératives, les intervenants ont développé le concept et les mécanismes sous-jacents possibles. D’autres exposés suggèrent que les fabricants de GLP-1 étudient les moyens d’étendre leurs médicaments à ces indications.
Une étude récente n’a rapporté jusqu’à présent aucune preuve d’effets sur les biomarqueurs fondamentaux de la maladie d’Alzheimer ou sur la cognition, mais des effets métaboliques ou neuroprotecteurs possibles (Liang et al., 2024).—Jessica Shugart
Citations thérapeutiques
Liraglutide
Sémaglutide
Lixisénatide
Exénatide
Citations d’articles
-
Femminella GD, Frangou E, Love SB, Busza G, Holmes C, Ritchie C, Lawrence R, McFarlane B, Tadros G, Ridha BH, Bannister C, Walker Z, Archer H, Coulthard E, Underwood BR, Prasanna A, Koranteng P, Karim S, Junaid K, McGuinness B, Nilforooshan R, Macharouthu A, Donaldson A, Thacker S, Russell G, Malik N, Mate V, Knight L, Kshemendran S, Harrison J, Brooks DJ, Passmore AP, Ballard C, Edison P.
Évaluation des effets du nouvel analogue du GLP-1, le liraglutide, dans la maladie d’Alzheimer : protocole d’étude pour un essai contrôlé randomisé (étude ELAD).
Essais. 3 avril 2019 ;20(1):191.
PubMed.
Correction. -
Liang Y, Doré V, Rowe CC, Krishnadas N.
Preuves cliniques de l’efficacité des agonistes du récepteur GLP-1 dans la maladie d’Alzheimer : une revue systématique.
J Alzheimers Dis Rep. 2024;8(1):777-789. Epub 2024 7 mai
PubMed.
Citations externes
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2024-08-10 04:48:55
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