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Les scientifiques suivent les origines du médulloblastome des groupes 3 et 4 jusqu’à la lèvre rhombique

Les scientifiques suivent les origines du médulloblastome des groupes 3 et 4 jusqu’à la lèvre rhombique

Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert quelles cellules donnent naissance à certains groupes à haut risque de médulloblastome. Les résultats aideront les chercheurs à mieux comprendre la biologie de la maladie, ainsi qu’à développer de meilleurs modèles de recherche et à guider leur recherche de cibles thérapeutiques. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans La nature.

Le médulloblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant. Il existe quatre sous-groupes moléculaires : SHH, WNT, groupe 3 et groupe 4. La recherche a déjà révélé quels tissus neuraux donnent lieu à SHH et WNT : SHH de la couche granulaire externe (où se développent les neurones granulaires) et WNT du tronc cérébral. Cependant, la provenance des médulloblastomes des groupes 3 et 4 était plus difficile à déterminer.

Maintenant, les scientifiques ont suivi les débuts du développement du médulloblastome des groupes 3 et 4 jusqu’à la lèvre rhombique, une structure présente dans le développement précoce du cervelet. C’est la première fois que des chercheurs identifient une origine spécifique pour le médulloblastome du groupe 3 et renforcent les découvertes antérieures sur le groupe 4.

Il y a eu cette ambiguïté et ce chevauchement entre le groupe 3 et le groupe 4 qui ont rendu difficile la résolution de leurs origines. Nous avons eu des preuves que ces groupes avaient une sorte d’ascendance commune qui a ensuite probablement divergé en fonction des événements génétiques à l’origine de ces tumeurs, mais nous ne pouvions pas le dire définitivement jusqu’à présent.”

Paul Northcott, Ph.D., auteur correspondant, St. Jude Department of Developmental Neurobiology

“Ayant aidé à découvrir et à décrire les groupes 3 et 4 il y a plus de dix ans, mon laboratoire a été extrêmement curieux de résoudre leur biologie du développement et de déterminer s’ils partagent une ascendance commune”, a déclaré Northcott.

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Trouver la bonne feuille de route

En 2019, Northcott et son équipe ont publié un atlas du développement cérébelleux de la souris. Ce travail s’est appuyé sur le profilage transcriptionnel unicellulaire et a permis aux chercheurs de comparer les profils de patients atteints de médulloblastome au cervelet de souris. Les travaux précédents sur l’atlas de la souris suggéraient que le médulloblastome du groupe 4 provenait de cellules unipolaires en brosse, qui remontent également au niveau du développement jusqu’à la lèvre rhombique. Mais les origines du médulloblastome du groupe 3 restaient obscures.

Northcott a ensuite collaboré avec la co-auteure principale de l’étude actuelle, Kathleen Millen, Ph.D., à Seattle Children’s. Millen et son équipe ont créé le premier atlas du développement cérébelleux humain. Armés de l’atlas humain, Northcott et son équipe ont pu rechercher les signatures transcriptomiques des différents sous-groupes de médulloblastomes dans le contexte d’une même espèce. Remarquablement, les scientifiques ont découvert que les groupes 3 et 4 provenaient probablement de la lèvre rhombique, l’une des principales régions du cervelet en développement.

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“Une fois que nous avons eu l’atlas humain, tout s’est ouvert”, a déclaré Northcott. “Il y avait ces différences claires et nettes entre le développement cérébelleux humain et celui de la souris qui montraient à quel point le développement humain était plus complexe.”

Prendre une tournure cancéreuse sur la voie du développement

Imaginez la lèvre rhombique comme ligne de départ lors d’une course. Il y a des cellules souches et progénitrices qui se rassemblent, prêtes à décoller. Une fois que les cellules ont commencé leur voyage, elles commencent à diverger, partant dans des directions différentes pour devenir des populations distinctes de cellules.

Les chercheurs ont apparié ces populations distinctes de cellules de la lèvre rhombique avec des médulloblastomes des groupes 3 et 4. Les cellules du groupe 3 sont plus primitives (elles sont restées plus près de la ligne de départ) tandis que les cellules du groupe 4 sont plus avancées dans leur développement (elles ont avancé plus loin dans le parcours).

Les résultats expliquent pourquoi le groupe 3 et le groupe 4 partagent certaines caractéristiques mais sont différents. Ils proviennent de la même zone générale, mais de différentes populations de cellules le long de la trajectoire de leur développement.

Les résultats soulignent également la nécessité d’une recherche collaborative qui tisse ensemble l’expertise de différentes disciplines. Par exemple, en plus de l’analyse transcriptomique, les chercheurs ont également utilisé des techniques d’imagerie pour faciliter leurs recherches. Northcott et son équipe ont collaboré à ce travail avec feu Zoltán Patay, MD, Ph.D., qui était à l’époque président du département d’imagerie diagnostique de St. Jude.

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Un auteur de l’article, Patay, a récemment déclaré à propos de l’étude : “Ce travail met en évidence la nécessité et la valeur d’un dialogue et d’un échange d’idées entre les scientifiques de la recherche fondamentale et les experts cliniques, y compris les radiologues dans les efforts de recherche. Cette collaboration a permis une synergie mutuelle validation des résultats d’observation de l’imagerie par résonance magnétique et des données de recherche fondamentale pour déterminer le point d’origine anatomique de ces tumeurs dans les médulloblastomes des groupes 3 et 4. C’est quelque chose qui était uniquement possible à St. Jude.

En plus de répondre à une question biologique brûlante, les résultats pourraient aider les chercheurs à concevoir de meilleurs modèles pour étudier ces sous-groupes. Comprendre la cellule d’origine permettra également aux chercheurs de comparer les cellules d’origine et tumorales pour acquérir une compréhension plus nuancée des dépendances spécifiques à la tumeur qui peuvent être explorées sur le plan thérapeutique.

La source:

Référence de la revue :

Smith, KS, et coll. (2022) Origines unifiées des lèvres rhombiques des médulloblastomes des groupes 3 et 4. La nature. doi.org/10.1038/s41586-022-05208-9.

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