Les scientifiques reconnaissent les gènes comme régulateurs maîtres de la schizophrénie

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La schizophrénie est un trouble mental chronique et grave qui influence la façon dont une personne pense, se sent et continue. Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent sembler avoir perdu contact avec la réalité.

Il s’agit d’une maladie neuropsychiatrique débilitante qui affecte environ 1% des adultes et dont l’héritabilité varie de 73 à 83% dans les études sur des jumeaux. Cependant, son architecture génétique sous-jacente reste incomplètement comprise.

Kai Wang, Ph.D., du département de pathologie et de médecine de laboratoire a déclaré: "Parce que des centaines, voire des milliers de gènes, peuvent contribuer au risque de schizophrénie, il est essentiel de comprendre quels sont les plus importants, orchestrant les réseaux centraux de la maladie."

Dans une nouvelle étude de l’Hôpital des enfants de Philadelphie (CHOP), les scientifiques ont utilisé des outils informatiques pour déterminer les réseaux de transcription des gènes dans de vastes collections de tissus cérébraux et ont étudié un gène qui joue le rôle de régulateur principal de la schizophrénie au cours du développement précoce du cerveau humain.

Les scientifiques ont utilisé des approches de biologie des systèmes informatiques pour discerner une voie centrale de la schizophrénie pertinente pour la maladie et pour découvrir un régulateur principal dans cette voie qui affecte des centaines de gènes en aval.

Les scientifiques ont analysé deux ensembles de données différents d'échantillons biologiques de patients atteints de schizophrénie et de sujets témoins. Un ensemble de données, le consortium CommonMind (CMC), est un partenariat public-privé avec des collections de cerveaux bien organisées. L'autre était une collection de cellules neuronales cultivées primaires dérivées de l'épithélium olfactif (CNON), générées par les co-auteurs de l'étude à l'Université de Californie du Sud et à SUNY Downstate.

L'ensemble de données CMC contenait du tissu cérébral post-mortem chez l'adulte, tandis que l'ensemble de données CNON, utilisé pour valider les résultats de l'étude CMC, représentait des cultures de cellules contenant des cellules neuronales issues de biopsies nasales.

Appliquant un algorithme développé à l'Université Columbia pour reconstruire des réseaux de transcription génique, l'équipe de recherche a identifié le gène TCF4 en tant que régulateur principal de la schizophrénie.

Wang m'a dit, "Des études précédentes d'association pangénomique (GWAS) avaient indiqué que TCF4 était un locus pour le risque de schizophrénie, mais les effets fonctionnels du gène étaient mal connus. Nous avons étudié ces effets en inhibant ou en diminuant l’expression du «gène dans les cellules progénitrices neurales et les neurones glutamatergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites dans le laboratoire de Duan à NorthShore».

«Les observations sur trois lignées cellulaires différentes ont montré que, une fois renversés, les réseaux de régulation de TCF4 prévus étaient enrichis pour les gènes présentant des modifications transcriptomiques, ainsi que pour les gènes impliqués dans l'activité neuronale, les gènes à risque pour la schizophrénie ayant une signification génomique et les gènes associés à la schizophrénie. mutations de novo.

Jubao Duan, Ph.D., titulaire de la chaire de recherche Charles R. Walgreen et professeur agrégé au Centre de génétique psychiatrique de HealthSystem de l'Université North Shore (NorthShore) a déclaré: "Les résultats de la perturbation des réseaux de gènes TCF4 dans des modèles de cellules souches humaines pourraient être plus pertinents pour les aspects neurodéveloppementaux des troubles neuropsychiatriques."

L'étude représente l'un des premiers exemples réussis de combinaison d'approches informatiques et de modèles expérimentaux basés sur les cellules souches pour démêler des réseaux de gènes complexes dans des maladies psychiatriques.

le étude est publié dans la revue Science Advances ..

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