Les scientifiques identifient la transmission prometteuse ch

Bloquer une protéine clé trouvée dans Anophèle gambiae Selon une étude de chercheurs du Johns Hopkins Malaria Research Institute de la Johns Hopkins Bloomberg School of Santé publique.

Dans une expérience en laboratoire, les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour supprimer le gène d’une protéine appelée CTL4 de Anopheles gambiae les moustiques. Cette délétion a rendu les moustiques très résistants au parasite du paludisme. Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la protéine CTL4 entraînait une diminution de 64 % de la prévalence de l’infection. Les chercheurs pensent que le ciblage de la protéine CTL4 pourrait être à la base de nouvelles stratégies de lutte contre le paludisme dans les régions où il est encore endémique.

Les résultats sont publiés en ligne le 26 janvier dans PLoS Biologie.

“Par rapport à la plupart des autres stratégies de manipulation de gènes ou de génie génétique qui ont été étudiées, ces résultats sont vraiment puissants et prometteurs”, déclare l’auteur principal de l’étude, George Dimopoulos, PhD, professeur au département de microbiologie moléculaire W. Harry Feinstone de la Bloomberg School. Immunologie et directeur adjoint du Johns Hopkins Malaria Research Institute. “Faire cela avec une population de moustiques dans la nature pourrait être tout ce dont vous avez besoin pour éliminer le paludisme dans cette région.”

Le paludisme reste l’une des principales maladies dans le monde. En 2020, il a causé environ 241 millions de cas et 627 000 décès, principalement chez des enfants de cinq ans et moins, selon l’Organisation mondiale de la santé. La lutte contre le paludisme repose sur une combinaison de mesures préventives et de traitements, notamment des moustiquaires, des insecticides, des médicaments antipaludiques et, depuis l’année dernière, la vaccination. Les scientifiques se sont également concentrés sur la chaîne de transmission moustique-humain, recherchant des moyens de rendre les moustiques plus résistants aux parasites du paludisme.

Des études antérieures ont identifié CTL4, une protéine aux multiples fonctions partiellement inconnues dans Anophèle les moustiques, comme cible possible pour l’altération des moustiques. Réduire le niveau de CTL4, en utilisant une technique plus ancienne appelée ARN-interférence (ARNi), protège fortement Anophèle d’une infection par un parasite appelé Plasmodium berghei, qui provoque une maladie semblable au paludisme chez les rongeurs et est couramment utilisée pour modéliser le paludisme humain.

Dans le même temps, des études ont montré que la réduction Anophèle CTL4 utilisant l’ARNi fait ne pas les protéger de manière significative contre l’infection par Plasmodium falciparum, le parasite du paludisme humain le plus dangereux et le plus répandu en Afrique. Cependant, en raison des limites de la technologie ARNi, la réduction de CTL4 dans ces études n’était pas complète.

Dans la nouvelle étude, Dimopoulos et ses collègues ont utilisé la technologie de suppression de gène CRISPR/Cas9 plus puissante, essentiellement pour supprimer complètement CTL4.

Ils ont constaté que cet épuisement complet de CTL4 faisait une grande différence. Ils ont permis aux moustiques non-CTL4 et intacts-CTL4 – confinés dans le laboratoire – de se nourrir d’échantillons de sang humain mélangés avec P. falciparum parasites, puis a observé, huit jours plus tard, que les insectes non-CTL4 avaient des taux d’infection beaucoup plus faibles. Lorsque la concentration de parasites dans le repas de sang était faible, imitant les conditions typiques dans la nature, seuls 19,7 % des moustiques non-CTL4 étaient infectés, contre 61,3 % des moustiques témoins. Lorsque la concentration de parasites dans le repas de sang était élevée, seuls 45,0 % des moustiques non-CTL4 hébergeaient les parasites, contre 97,3 % de leurs cousins ​​intacts-CTL4.

Des études de modélisation de la transmission du paludisme suggèrent qu’un degré de protection aussi élevé dans une population de moustiques se traduirait par une prévention presque complète de la transmission locale des moustiques à l’homme, explique Dimopoulos.

L’étude comprenait également des expériences éclairant les mécanismes biologiques par lesquels CTL4 aide normalement les parasites du paludisme à survivre dans les moustiques. Cela représente une avancée significative dans la science fondamentale du paludisme, en plus de son importance translationnelle potentielle, déclare Dimopoulos.

Bien que la suppression de CTL4 n’ait pas eu d’impact significatif sur la durée de vie des moustiques dans l’étude, les expériences ont été réalisées dans des conditions de laboratoire artificielles et devraient donc être reproduites dans des conditions plus naturelles avant que la suppression de CTL4 puisse être testée comme stratégie de lutte contre les moustiques dans le sauvage. CTL4 a de multiples rôles chez les moustiques, y compris un rôle essentiel au cours du développement, de sorte que toute stratégie anti-CTL4 viserait, par exemple, à faire taire la protéine uniquement à l’âge adulte.

Dimopoulos et son équipe travaillent actuellement sur des stratégies pour parvenir à cette suppression sélective de CTL4, y compris l’utilisation de techniques de « forçage génétique » qui, en principe, pourraient forcer un gène artificiel supprimant CTL4 dans les populations de moustiques dans la nature.

Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01AI12274 et R21AI131574), Bloomberg Philanthropies et l’Université de Californie Irvine Malaria Initiative. Le travail a également été soutenu par une bourse postdoctorale du Johns Hopkins Malaria Research Institute.

“La lectine de type C 4 régule la réfractaire basée sur la mélanisation à large spectre aux parasites du paludisme” a été co-écrit par Maria Simões, Yuemei Dong, Godfree Mlambo et George Dimopoulos.

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