Les protéines d’ancrage inhibent un moteur métabolique clé qui joue un rôle essentiel dans le cancer et les maladies neuronales

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Certaines protéines d’ancrage inhibent un moteur métabolique clé qui joue un rôle important dans le cancer et les troubles du développement du cerveau. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et de l’Université d’Innsbruck, ainsi qu’un réseau de recherche européen, ont découvert ce mécanisme moléculaire, qui pourrait ouvrir de nouvelles opportunités pour des thérapies personnalisées pour le cancer et les maladies neuronales. Ils ont publié leurs résultats dans la revue Cellule.

La protéine de signalisation MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) est un capteur de nutriments tels que les acides aminés et les sucres. Lorsque suffisamment de nutriments sont disponibles, MTOR stimule le métabolisme et garantit la disponibilité de suffisamment d’énergie et de composants cellulaires. Puisque MTOR est un commutateur central pour le métabolisme, des erreurs dans son activation conduisent à des maladies graves. Des cancers et des troubles du développement du système nerveux conduisant à des troubles du comportement et à l’épilepsie peuvent être le résultat d’un dysfonctionnement du MTOR.

Par conséquent, la cellule contrôle très précisément l’activité MTOR à l’aide de soi-disant suppresseurs. Ce sont des molécules qui inhibent une protéine et aident à réguler son activité. Le complexe-TSC est un tel suppresseur pour MTOR. Il est nommé d’après la maladie qui cause son absence – la sclérose tubéreuse (TSC). Le complexe TSC est situé avec MTOR dans de petites structures de la cellule, les soi-disant lysosomes, où il maintient MTOR sous contrôle. Si le complexe TSC – par exemple en raison de modifications de l’un de ses composants – ne reste plus au niveau du lysosome, cela peut conduire à une activité MTOR excessive avec de graves conséquences pour la santé.

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Protéine avec une fonction d’ancrage

Les équipes dirigées par Christiane Opitz du DKFZ et Kathrin Thedieck de l’Université d’Innsbruck ont ​​donc étudié comment le complexe TSC se lie aux lysosomes. Ils ont découvert que les protéines G3BP (Ras GTPase-activating protein-binding protein) sont localisées avec le complexe TSC sur les lysosomes. «Là, les protéines G3BP forment une ancre qui garantit que le complexe TSC peut se lier aux lysosomes», explique Mirja Tamara Prentzell de DKFZ, premier auteur de la publication. Cette fonction d’ancrage joue un rôle crucial dans les cellules cancéreuses du sein. Si la quantité de protéines G3BP est réduite dans les cultures cellulaires, cela conduit non seulement à une activité MTOR accrue, mais augmente également la migration cellulaire.

Les médicaments qui inhibent le MTOR empêchent cette propagation, les chercheurs ont pu le montrer dans des cultures cellulaires. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, de faibles taux de G3BP sont corrélés à un pronostic plus sombre. “Des marqueurs comme les protéines G3BP pourraient être utiles pour personnaliser les thérapies basées sur l’inhibition du MTOR”, explique Kathrin Thedieck, professeur de biochimie à l’Université d’Innsbruck. La bonne chose est que les médicaments qui inhibent le MTOR sont déjà approuvés en tant que médicaments anticancéreux et pourraient être testés spécifiquement dans d’autres études.

Les protéines G3BP inhibent également le MTOR dans le cerveau. Chez le poisson zèbre, un modèle animal important, les chercheurs ont observé des perturbations dans le développement du cerveau en l’absence de G3BP. Cela conduit à une hyperactivité neuronale similaire à l’épilepsie chez l’homme. Ces décharges neuronales pourraient être supprimées par des médicaments qui inhibent le MTOR.

Nous espérons donc que les patients atteints de maladies neurologiques héréditaires rares dans lesquelles les dysfonctionnements des protéines G3BP jouent un rôle pourraient bénéficier de médicaments contre MTOR. “

Christiane Opitz, DKFZ

À l’avenir, les scientifiques prévoient d’étudier cette question avec leur réseau de recherche européen.

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La source:

Référence du journal:

Prentzell, MT, et coll. (2021) Les G3BP attachent le complexe TSC aux lysosomes et suppriment la signalisation mTORC1. Cellule. doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.024.

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