Les National Institutes of Health financent une initiative de 11 millions de dollars sur cinq ans

Les conversations entre nos os et nos muscles changent à mesure que nous vieillissons, et les deux en sont plus faibles, selon les scientifiques du Medical College of Georgia.

Ils dirigent une initiative de 11 millions de dollars sur cinq ans (PO1AGO36675) financée par les National Institutes of Health pour maintenir la conversation, nos os et nos muscles et, finalement, nous renforcer plus longtemps.

Les os et les muscles qui nous maintiennent debout sont en communication constante et leur bien-être a tendance à aller de pair, explique Carlos Isales, MD, chef de la division d’endocrinologie, diabète et métabolisme du MCG et codirecteur du Center for Healthy Aging. La perte musculaire, ou sarcopénie, est une cause majeure de chutes, et les chutes sont une cause majeure de fractures osseuses, y compris les fractures de la hanche courantes et potentiellement débilitantes.

Isales ; Mark Hamrick, PhD, biologiste des os et des muscles et codirecteur du Center for Healthy Aging ; Sadanand Fulzele, PhD, chercheur sur le vieillissement au Département de médecine ; et Meghan McGee-Lawrence, PhD, ingénieur biomédical au Département de biologie cellulaire et d’anatomie, sont les principaux chercheurs du renouvellement de la subvention du projet de programme des NIH qui identifiera les points précoces et optimaux pour de nouvelles interventions visant à modifier cette dynamique dans un population vieillissante qui explose, les 73 millions de baby-boomers atteignant l’âge de 65 ans d’ici 2030.

Au début de la dynamique biologique complexe qui peut mal tourner avec l’âge se trouve le tryptophane, un acide aminé essentiel que beaucoup d’entre nous associent à la somnolence après un gros dîner de dinde. Mais Isales appelle le tryptophane “une pièce maîtresse importante du métabolisme”, qui nous aide à produire et à maintenir des protéines importantes, des enzymes et même des neurotransmetteurs qui permettent aux cellules cérébrales de communiquer entre elles et avec d’autres types de cellules, comme la communication constante entre notre cerveau et notre corps afin que nous puissions fléchir nos muscles et bouger nos jambes.

Tout au long de la vie, l’enzyme naturelle, l’indoléamine 2,3-dioxygénase 1, probablement mieux connue pour son rôle dans l’atténuation de l’inflammation, décompose le tryptophane en produits utilisables comme la kynurénine et l’acide picolinique, qui sont connus pour jouer un rôle important dans la production de carburant pour nos centrales électriques cellulaires, ou mitochondries.

Mais comme pour tant de fonctions naturelles, avec le temps, la relation devient déséquilibrée. Nos niveaux de tryptophane ont tendance à baisser, tandis que les niveaux d’IDO1 ont tendance à augmenter.

Des niveaux plus élevés d’IDO1 signifient qu’une plus grande partie du tryptophane disponible est convertie en kynurénine, qui est maintenant plus susceptible de se connecter au récepteur d’hydrocarbure arylique, ou AhR, déjà associé aux vaisseaux sanguins raides et vieillissants chez les souris et les humains. Cette connexion signifie que la kynurénine endommage plutôt les centrales électriques des cellules, augmente l’inflammation et vieillit généralement les muscles et les os.

Vous avez une inflammation qui accélère IDO1, qui détourne maintenant tout ce tryptophane vers une voie de kynurénine, qui contribue également à la dépression, à la maladie d’Alzheimer et aux maladies cardiovasculaires.”

Mark Hamrick, codirecteur, Center for Healthy Aging, Medical College of Georgia à Augusta University

“Ces deux systèmes ne sont pas conçus pour que les gens vivent jusqu’à la centaine”, note Isales, et deviennent plutôt les ingrédients d’une recette pour le désastre. L’équipe MCG a été parmi les premières à explorer comment les ingrédients se déploient dans le vieillissement musculaire et osseux, tandis que d’autres étudiant le cancer ont d’abord connecté la kynurénine à AhR et les mauvaises conséquences potentielles.

Dans les os et les muscles, les scientifiques du MCG affirment que l’activation du récepteur par la kynurénine entraîne un stress oxydatif destructeur, qui endommage les centrales électriques, ce qui affaiblit les os et les muscles car les cellules n’ont pas l’énergie dont elles ont besoin. “C’est notre idée,” dit Hamrick.

“Si nous pouvons empêcher l’activation d’AhR, nous pouvons empêcher certaines des mauvaises choses que nous avons vues se produire en aval”, a déclaré McGee-Lawrence, notant que les médicaments qu’ils utilisent pour ces études ont été conçus pour inhiber le récepteur dans le cancer.

Ils examinent également l’impact des inhibiteurs d’IDO1, qui font également l’objet d’essais cliniques pour le cancer. De plus, ils retirent chacun de ces acteurs clés de l’équation par le biais de manipulations génétiques pour à la fois élucider davantage leur rôle dans ce scénario de vieillissement et identifier le meilleur endroit pour intervenir.

L’essentiel pourrait signifier que le traitement des os pourrait aider à restaurer la santé des muscles et/ou vice versa, en aidant à rétablir des conversations plus saines entre les deux, dit Hamrick. En fait, une classe de médicaments existants appelés bisphosphonates, qui s’attaquent aux os et sont aujourd’hui largement utilisés pour traiter l’ostéoporose, pourraient être un bon mécanisme pour fournir un traitement ciblé supplémentaire, dit-il.

Un projet mené par Hamrick et Isales teste leur hypothèse selon laquelle rendre moins de kynurénine disponible ou inhiber la signalisation AhR devrait être une bonne stratégie thérapeutique. Ils éliminent l’IDO, qui convertit le tryptophane en kynurénine, dans les os ou les muscles et font la même chose avec l’AhR, que la kynurénine active, puis examinent l’impact sur la santé des os et des muscles à mesure que les souris vieillissent.

Pour améliorer le bien que la kynurénine peut faire, comme garder les cellules souches vieillissantes concentrées sur la fabrication des os et des muscles, ils donnent également certains de ses métabolites bénéfiques aux souris âgées avec l’idée que les dommages aux os et aux muscles liés à l’âge peuvent être inversés et que le bon cocktail de ces métabolites pourrait bientôt constituer une bonne intervention diététique pour mieux protéger les os et les muscles.

Ces cocktails contiendront probablement également du tryptophane, en raison de ses nombreuses contributions positives telles que la production de plus de mélatonine, importante pour le sommeil, et de plus de sérotonine, un neurotransmetteur, important pour une myriade de fonctions telles que l’attention, le comportement et la respiration.

Isales et Hamrick explorent également plus avant l’appariement clairement destructeur de la kynurénine et de l’AhR. L’équipe scientifique a des preuves que la kynurénine augmente de manière significative avec l’âge chez l’homme et que ces niveaux élevés sont associés à la fragilité. Ils ont montré en laboratoire que la kynurénine induit une fonte musculaire et augmente l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène nocives, ou ROS, dans les cellules musculaires, ce qui conduit à la sénescence cellulaire, et que l’inhibition de l’AhR réduit ces conséquences tout en inhibant l’AhR ou l’IDO avec des médicaments améliore le muscle force chez les souris âgées.

Le projet de Fulzele vise à mieux reconstituer l’impact de l’interaction de la kynurénine avec AhR sur la mitophagie, une dégradation naturelle de nos centrales cellulaires destinée essentiellement à “éliminer les déchets” en éliminant les parties non fonctionnelles, dit Fulzele, et à aider les mitochondries à continuer de fonctionner à un prix élevé.

Toutes les cellules ont des mitochondries et certaines cellules, comme nos cellules musculaires idéalement actives, en ont beaucoup. Il a été démontré que la suppression de la dégradation du tryptophane et, par conséquent, de la quantité de kynurénine accumulée augmente la durée de vie des mouches, des vers et des chauves-souris. “Avec l’âge, il y a un dysfonctionnement mitochondrial et la kynurénine est l’un des facteurs”, explique Fulzele.

Il étudie également la sénescence connexe des cellules souches qui, dans notre jeunesse, produisent plus facilement des os et des muscles pour les aider à rester forts. Les cellules sénescentes ne sont pas mortes, juste moins actives, notamment en ce qui concerne leur capacité à se diviser, ce qui peut être une bonne chose en cas de cancer. Mais ces cellules moins actives sont également considérées comme une caractéristique du vieillissement et certaines thérapies ciblent même leur élimination en tant que stratégie anti-âge. Et, leurs dommages peuvent se propager car les cellules sénescentes sécrètent de nombreux facteurs pro-inflammatoires qui peuvent affecter leurs cellules voisines et le corps, dit Fulzele.

Avec tous les yeux rivés sur un scénario clinique préventif, il administre des inhibiteurs d’IDO à des souris équivalentes à des humains d’une cinquantaine d’années, ce qui devrait réduire les niveaux de kynurénine et aider à rétablir des niveaux sains de mitophagie et à prévenir la sénescence prématurée. Le traitement est administré deux fois par jour pendant trois mois, une longue période chez la souris, puis Fulzele examinera l’impact sur les os et les muscles. Pour aider également à identifier le meilleur point d’intervention, il adopte une approche similaire en donnant les inhibiteurs AhR.

McGee-Lawrence se concentre sur la compréhension des différences entre les sexes en matière de perte osseuse, car si l’ostéoporose touche à la fois les hommes et les femmes, elle est plus répandue chez les femmes. L’œstrogène, une hormone sexuelle, est essentiel à la santé des os, et les femmes sont généralement considérées comme présentant un risque plus élevé d’ostéoporose avec l’âge, car les niveaux d’œstrogènes chutent considérablement à la ménopause. Les scientifiques ont des preuves que la kynurénine joue également un rôle dans les différences entre les sexes en ayant un impact plus délétère sur les ostéoblastes ostéoblastiques des femmes.

Ainsi, l’équipe de McGee-Lawrence étudie l’impact des œstrogènes ainsi que des glucocorticoïdes, des hormones stéroïdes qui réduisent naturellement l’inflammation. Les récepteurs des glucocorticoïdes et les récepteurs des œstrogènes appartiennent à la même grande famille de récepteurs appelés récepteurs du noyau cellulaire impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques importantes telles que la reproduction et l’inflammation. Ils soupçonnent et ont des preuves que la communication altérée entre la kynurénine et AhR et la communication subséquente avec les récepteurs des œstrogènes et des glucocorticoïdes sont à l’origine de cet impact disproportionné chez les femmes.

Son laboratoire développe également une souris où AhR est assommé spécifiquement dans les os et le laboratoire de Hamrick fait la même chose dans les muscles pour mieux comprendre l’impact individuel et si, comme ils le soupçonnent, l’amélioration de la santé de l’un aidera l’autre.

Parce que la kynurénine est ce qui induit les ostéoclastes mangeurs d’os, l’un des points d’intervention actuels des scientifiques – ; IDO ou AhR – ; fonctionnerait avant le point d’action des bisphosphonates couramment utilisés pour l’ostéoporose, qui agissent pour normaliser le processus de fabrication de l’os par les ostéoblastes et décomposé par les ostéoclastes. Mais comme l’a noté Hamrick, ils pourraient également être utilisés en synergie avec des bisphosphonates vieux de plusieurs décennies.

“Nous nous concentrons sur l’augmentation de la durée de vie”, déclare Isales à propos de l’accent mis par le groupe sur une vie plus saine, pas seulement sur plus d’années. “En gardant vos muscles et vos os en bonne santé, cela vous aide à rester actif plus longtemps”, explique McGee-Lawrence. “En restant actif plus longtemps, vous pouvez augmenter votre espérance de vie, ce qui signifie que nous ne pourrons peut-être pas nécessairement aider les gens à vivre plus longtemps, mais nous pouvons les aider à rester en bonne santé plus longtemps.”

Le NAD+, ou nicotinamide adénine dinucléotide, que la kynurénine fait un si bon travail en nous aidant à fabriquer quand nous sommes plus jeunes, est intrinsèquement utilisé par les centrales électriques des cellules pour produire de l’énergie afin que les cellules puissent fonctionner de manière optimale et un énorme domaine d’intérêt dans la recherche sur le vieillissement.

Parce que le tryptophane est un acide aminé essentiel, nous devons le consommer car notre corps ne le produit pas. Alors que la plupart d’entre nous pensent probablement que la dinde est riche en tryptophane, le lait entier et le thon sont à la hauteur de la volaille, tout comme l’avoine, le fromage et les noix. Le tryptophane circule à la concentration la plus faible des huit acides aminés essentiels, mais il contient le plus de produits de dégradation, appelés métabolites, explique Isales.

David Munn, MD, oncologue pédiatrique et codirecteur du programme d’immunothérapie pédiatrique MCG, et Andrew Mellor, PhD, ancien immunologiste MCG, ont rapporté en 1998 dans la revue La science que le fœtus utilise IDO pour aider à éviter le rejet par le système immunitaire de la mère. Ils ont rapidement appris que les tumeurs utilisaient également l’IDO pour se protéger et ont travaillé avec NewLink Genetics pour développer l’un des premiers inhibiteurs d’IDO au début des années 2000. L’inhibiteur d’IDO qu’ils ont aidé à développer est actuellement à l’étude chez des enfants atteints de cancer au Georgia Cancer Center et à l’hôpital pour enfants de Géorgie.