Les microbes intestinaux régulent les neurones pour aider les souris à oublier leur peur

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Les bactéries résidentes de l’intestin, appelées collectivement le microbiote intestinal, peuvent avoir des effets marqués sur le fonctionnement du cerveau et sur le comportement, mais les mécanismes sous-jacents à cette interaction restent en grande partie inconnus. Écrire dans La nature, Chu et al.1 définir ces mécanismes avec une portée et des détails sans précédent. Les auteurs rapportent que les souris dépourvues de microbiote complexe présentent un comportement altéré associé à la peur, des modifications de l’expression des gènes dans les cellules du cerveau ainsi que des modifications des schémas de déclenchement et de la capacité de recâblage des neurones. Le travail représente un bond en avant dans notre compréhension de l'interaction entre l'intestin et le cerveau.

Les animaux mettent à jour leurs réponses aux signaux environnementaux tout au long de leur vie. Ce processus d'adaptation comportementale dépend des modifications cellulaires et moléculaires sous-jacentes du cerveau. Chu et ses collègues ont analysé l'impact des modifications du microbiote intestinal sur l'une de ces adaptations: le conditionnement de la peur.

Premièrement, les auteurs ont appris à des souris à associer un son à un choc électrique et à mesurer la force avec laquelle cette association était formée. L'association s'est développée normalement à la fois chez les animaux témoins et chez les animaux traités avec des antibiotiques pour épuiser leur microbiote intestinal. Les chercheurs ont ensuite effectué une tâche d’extinction, au cours de laquelle ils ont joué à plusieurs reprises le ton sans choc électrique avant de mesurer la vitesse à laquelle les animaux mettaient à jour leur comportement (une telle mise à jour indique que la réaction de peur a été éteinte). Les souris déficientes en microbiote ont été incapables de mettre à jour leur réponse et ont montré un comportement craintif persistant longtemps après que les animaux témoins se soient adaptés. Chu et al. ont retrouvé le même phénomène chez des souris élevées dans des isolateurs stériles et ne développant donc pas de microbiote intestinal.

La présente étude n'est pas la première à examiner les effets du microbiote sur le conditionnement de la peur. Des travaux antérieurs ont montré une diminution de l'acquisition de cette réponse chez les souris sans germe par rapport aux témoins.2,3. Mais Chu et ses collègues sont les premiers à signaler un déficit spécifique d'extinction de la peur (Fig. 1). Cependant, ce qui distingue vraiment leur travail, c’est l’ampleur et la profondeur des découvertes mécanistes qu’ils ont ensuite rassemblées.


Figure 1 | Effets multiples du microbiote intestinal sur le cerveau. La bactérie résidente de l’intestin, le microbiote, peut affecter considérablement le cerveau et le comportement. Chu et al.1 fournir des preuves que le microbiote est nécessaire pour que les souris puissent mettre à jour leur comportement en réponse à l'évolution des signaux environnementaux – par exemple, pour cesser de réagir à un stimulus qui faisait peur alors qu'il n'était plus menaçant (un phénomène appelé l'extinction de la peur). Les auteurs émettent l'hypothèse que ce rôle dans l'adaptation comportementale implique des molécules de métabolites produites par le microbiote et circulant dans le sang. Ils suggèrent que les métabolites modulent la capacité des cellules immunitaires du cerveau, la microglie, à engloutir et à dégrader des structures appelées épines dendritiques qui forment des connexions synaptiques entre les neurones. En outre, la microglie pourrait affecter directement l'activité neuronale. Ensemble, ces activités favoriseraient l'adaptation comportementale. À l'appui de cette idée, les chercheurs ont montré que des modifications du microbiote entraînent une altération de l'expression des gènes dans la microglie et les neurones, ainsi que des modifications du maintien de la colonne vertébrale dendritique.

L’extinction de la réaction de peur dépend fortement de la fonction du cortex préfrontal du cerveau.4. Chu et al. effectué in vivo imagerie de cette région cérébrale chez leurs animaux pour analyser à la fois les modèles d'activité neuronale et la formation et l'élimination de structures appelées épines dendritiques, impliquées dans la formation de connexions synaptiques entre neurones. Au cours du test d'extinction de la peur, les animaux témoins ont montré une élimination moins importante de la colonne vertébrale dendritique et davantage de formation de colonne vertébrale que les animaux déficients en microbiote. La capacité à créer des synapses et à maintenir les synapses existantes appropriées est un élément clé de la plasticité synaptique – un processus crucial pour l'apprentissage et la mémoire, dans lequel la force des connexions synaptiques change en réponse aux changements de l'activité neuronale. Un ratio plus élevé de formation de la colonne vertébrale à élimination pourrait donc partiellement expliquer pourquoi les animaux témoins étaient mieux en mesure d'éteindre de manière appropriée le stimulus effrayant.

Un contrôle strict de l’expression des gènes est également crucial pour la régulation adéquate de la plasticité comportementale et synaptique. Des travaux antérieurs ont indiqué que des modifications du microbiote modifient le profil d'expression des gènes du cortex préfrontal dans son ensemble.5, mais Chu et ses collègues ont effectué un séquençage de l’ARN sur des cellules individuelles dans toute la région, leur permettant d’identifier les changements d’expression des gènes dans des types de cellules individuels. Ces données montrent que l'appauvrissement en microbiote a un effet plus prononcé sur les neurones excitateurs que sur les neurones inhibiteurs, ouvrant ainsi la voie à de futures recherches dans lesquelles le microbiote pourrait être ciblé pour modifier les caractéristiques de populations neuronales spécifiques.

Le séquençage monocellulaire des auteurs révèle également des modifications de l’expression des gènes dans la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Études précédentes6,sept ont montré que la modification du microbiote entraîne des modifications de l’expression et de la fonction des gènes microgliales. Chu et ses collègues ont découvert une expression élevée des gènes associés à un état immature dans la microglie de leurs animaux déficients en microbiote – un changement qui pourrait affecter la capacité des cellules à fonctionner normalement.

Au cours des dix dernières années, il est devenu évident que la microglie joue un rôle crucial dans la connectivité synaptique. En engloutissant et en dégradant les synapses indésirables, les cellules veillent à ce que les connexions neuronales soient élaguées ou maintenues au besoin8. Des changements dans ce processus peuvent altérer le développement neurologique9 et sont impliqués dans une maladie psychiatriquedix. Le séquençage de l’ARN des chercheurs a révélé des modifications génétiques liées au rôle de la microglie dans l’organisation et l’assemblage de la synapse. Bien que Chu et al. n’ont pas directement évalué les modifications de l’enfoncement des synapses, leurs résultats ont jeté les bases des recherches futures sur la manière dont les interactions entre le microbiote et la microglie affectent la densité de synapse dans le cerveau.

Enfin, Chu et ses collègues ont décrit les métabolites intestinaux (les molécules produites par les processus métaboliques) afin d'identifier les molécules susceptibles de stimuler les interactions intestin-cerveau qu'ils avaient observées. Les auteurs ont trouvé quatre métabolites significativement moins abondants chez les souris déficientes en microbiote que chez les témoins. Ils estiment donc que le microbiote affecte les neurones et la microglie du cerveau par le biais de métabolites libérés dans la circulation.

Le microbiote intestinal est très métaboliquement actif et la théorie selon laquelle les intestins et le cerveau communiquent par le biais de métabolites circulants dérivés du microbiote est populaire.11. Il a été démontré que les manipulations de métabolites microbiens affectent une gamme de comportements allant des actions similaires à celles de l’autisme.12 à ceux impliquant la recherche de récompense pour les médicaments13. Expériences qui manipulent les niveaux des métabolites identifiés par Chu et al. pourrait améliorer notre compréhension de la communication intestin-cerveau.

De telles recherches pourraient également révéler un moyen de traduire les résultats actuels en avancées cliniques. Les applications potentielles sont multiples, car des altérations de la cognition et de la plasticité synaptique sont observées dans presque tous les troubles neuropsychiatriques. Le traitement du syndrome de stress post-traumatique, dans lequel les gens ne peuvent pas éteindre leurs souvenirs d'expériences effrayantes ou traumatiques, est peut-être le plus pertinent pour la présente étude. Les travaux de Chu et de ses collègues soulèvent la possibilité de cibler le microbiote intestinal et ses métabolites en tant que stratégie visant à aider ces personnes. Il reste beaucoup à faire, mais cette étude est une étape importante dans notre compréhension mécanistique de l'axe intestin-cerveau.

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