Les mécanismes de contrôle des gènes jouent un rôle clé dans la progression du cancer

À mesure que les cellules cancéreuses évoluent, bon nombre de leurs gènes deviennent hyperactifs tandis que d’autres sont rejetés. Ces changements génétiques peuvent aider les tumeurs à se développer de manière incontrôlable et à devenir plus agressives, à s’adapter aux conditions changeantes et éventuellement à conduire la tumeur à métastaser et à se propager ailleurs dans le corps.

Les chercheurs du MIT et de l’Université de Harvard ont maintenant cartographié une couche supplémentaire de contrôle qui guide cette évolution – un ensemble de changements structurels de la «chromatine», le mélange de protéines, d’ADN et d’ARN qui composent les chromosomes des cellules. Dans une étude sur les tumeurs pulmonaires de souris, les chercheurs ont identifié 11 états de chromatine, également appelés états épigénomiques, que les cellules cancéreuses peuvent traverser lorsqu’elles deviennent plus agressives.

«Ce travail fournit l’un des premiers exemples d’utilisation de données épigénomiques unicellulaires pour caractériser de manière exhaustive les gènes qui régulent l’évolution des tumeurs dans le cancer», explique Lindsay LaFave, postdoc au MIT et auteur principal de l’étude.

En outre, les chercheurs ont montré qu’une molécule clé trouvée dans les états cellulaires tumoraux les plus agressifs est également liée à des formes plus avancées de cancer du poumon chez l’homme et pourrait être utilisée comme biomarqueur pour prédire les résultats des patients.

Tyler Jacks, directeur de l’Institut Koch du MIT pour la recherche intégrative sur le cancer, et Jason Buenrostro, professeur adjoint de cellules souches et de biologie régénérative à l’Université de Harvard, sont les principaux auteurs de l’étude, qui apparaît aujourd’hui dans Cellule cancéreuse.

Contrôle épigénomique

Alors que le génome d’une cellule contient tout son matériel génétique, l’épigénome joue un rôle essentiel dans la détermination de ceux de ces gènes qui seront exprimés. Le génome de chaque cellule a des modifications épigénomiques – des protéines et des composés chimiques qui se fixent à l’ADN mais ne modifient pas sa séquence. Ces modifications, qui varient selon le type de cellule, influencent l’accessibilité des gènes et contribuent à rendre une cellule pulmonaire différente d’un neurone, par exemple.

On pense également que les changements épigénomiques influent sur la progression du cancer. Dans cette étude, l’équipe du MIT / Harvard a entrepris d’analyser les changements épigénomiques qui se produisent lorsque les tumeurs pulmonaires se développent chez la souris. Ils ont étudié un modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire, qui résulte de deux mutations génétiques spécifiques et récapitule étroitement le développement de tumeurs pulmonaires humaines.

En utilisant une nouvelle technologie d’analyse d’épigénome unicellulaire que Buenrostro avait précédemment développée, les chercheurs ont analysé les changements épigénomiques qui se produisent lorsque les cellules tumorales évoluent des stades précoces aux stades ultérieurs, plus agressifs. Ils ont également examiné des cellules tumorales qui s’étaient métastasées au-delà des poumons.

Cette analyse a révélé 11 états de chromatine différents, basés sur les emplacements des altérations épigénomiques et la densité de la chromatine. Dans une seule tumeur, il pourrait y avoir des cellules des 11 états, ce qui suggère que les cellules cancéreuses peuvent suivre différentes voies d’évolution.

Pour chaque état, les chercheurs ont également identifié des changements correspondants dans les endroits où les régulateurs géniques appelés facteurs de transcription se lient aux chromosomes. Lorsque les facteurs de transcription se lient à la région promotrice d’un gène, ils initient la copie de ce gène dans l’ARN messager, contrôlant essentiellement quels gènes sont actifs. Les modifications de la chromatine peuvent rendre les promoteurs géniques plus ou moins accessibles aux facteurs de transcription.

«Si la chromatine est ouverte, un facteur de transcription peut se lier et activer un programme génétique spécifique», explique LaFave. «Nous essayions de comprendre ces réseaux de facteurs de transcription et ensuite quelles étaient leurs cibles en aval.»

À mesure que la structure de la chromatine des cellules tumorales changeait, les facteurs de transcription avaient tendance à cibler les gènes qui aideraient les cellules à perdre leur identité d’origine en tant que cellules pulmonaires et à devenir moins différenciées. Finalement, de nombreuses cellules ont également acquis la capacité de quitter leur emplacement d’origine et de semer de nouvelles tumeurs.

Une grande partie de ce processus était contrôlée par un facteur de transcription appelé RUNX2. Dans les cellules cancéreuses plus agressives, RUNX2 favorise la transcription des gènes des protéines sécrétées par les cellules. Ces protéines aident à remodeler l’environnement entourant la tumeur pour permettre aux cellules cancéreuses de s’échapper plus facilement.

Les chercheurs ont également découvert que ces cellules tumorales agressives et prémétastatiques étaient très similaires aux cellules tumorales qui avaient déjà métastasé.

«Cela suggère que lorsque ces cellules étaient dans la tumeur primaire, elles ont en fait changé leur état de chromatine pour ressembler à une cellule métastatique avant de migrer dans l’environnement», explique LaFave. «Nous pensons qu’ils subissent un changement épigénétique dans la tumeur primaire qui leur permet de devenir migrateurs et ensuite de germer dans un emplacement distal comme les ganglions lymphatiques ou le foie.»

Un nouveau biomarqueur

Les chercheurs ont également comparé les états de chromatine qu’ils ont identifiés dans les cellules tumorales de souris aux états de chromatine observés dans les tumeurs pulmonaires humaines. Ils ont constaté que RUNX2 était également élevé dans les tumeurs humaines plus agressives, ce qui suggère qu’il pourrait servir de biomarqueur pour prédire les résultats des patients.

«L’état positif de RUNX était très fortement prédictif d’une faible survie chez les patients atteints d’un cancer du poumon humain», déclare LaFave. «Nous avons également montré l’inverse, où nous avons des signatures d’états précoces, et ils prédisent un meilleur pronostic pour les patients. Cela suggère que vous pouvez utiliser ces réseaux de régulation de gènes unicellulaires comme modules prédictifs chez les patients. »

RUNX pourrait également être une cible médicamenteuse potentielle, bien qu’il ait été traditionnellement difficile de concevoir des médicaments qui ciblent les facteurs de transcription, car ils manquent généralement de structures bien définies qui pourraient agir comme des sites d’accueil de médicaments. Les chercheurs recherchent également d’autres cibles potentielles parmi les changements épigénomiques qu’ils ont identifiés dans des états cellulaires tumoraux plus agressifs. Ces cibles pourraient inclure des protéines connues sous le nom de régulateurs de la chromatine, qui sont responsables du contrôle des modifications chimiques de la chromatine.

«Les régulateurs de la chromatine sont plus facilement ciblés car ils ont tendance à être des enzymes», explique LaFave. «Nous utilisons ce cadre pour essayer de comprendre quelles sont les cibles importantes qui sont à l’origine de ces transitions d’état, puis celles qui peuvent être ciblées sur le plan thérapeutique.»

La recherche a été financée par une bourse postdoctorale de la Damon Runyon Cancer Foundation, le Paul G.Allen Frontiers Group, les National Institutes of Health et le Koch Institute Support (core) Grant du National Cancer Institute.

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