Pour la conversation
Au cours des millions d’années, les crocodiles et leurs proches ont parcouru notre planète, ils ont développé des systèmes immunitaires robustes pour aider à combattre les microbes potentiellement nocifs dans les marécages et les cours d’eau qu’ils habitent.
Notre étude, récemment publiée dans Nature Communications, examine de plus près les protéines antimicrobiennes appelées défensines, présentes chez les crocodiles d’eau salée. Ces protéines jouent un rôle clé dans la première ligne de défense des reptiles contre les maladies infectieuses.
À mesure que la menace des microbes résistants aux antibiotiques augmente, notre besoin de nouveaux traitements efficaces augmente également. Les défensines de ces bêtes pourraient-elles détenir les réponses pour aider à créer une nouvelle vague de thérapies salvatrices ?
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Que sont les défensines ?
Les défensines sont de petites protéines produites par toutes les plantes et tous les animaux. Chez les plantes, les défensines sont généralement fabriquées dans les fleurs et les feuilles, tandis que les défensines animales sont fabriquées par les globules blancs et dans les muqueuses (par exemple dans les poumons et les intestins). Leur rôle est de protéger l’hôte en tuant les organismes infectieux.
La recherche sur les défensines de différentes espèces végétales et animales a montré qu’elles peuvent cibler un large éventail d’agents pathogènes responsables de maladies. Ceux-ci incluent des bactéries, des champignons, des virus et même des cellules cancéreuses.
La façon la plus courante dont les défensines tuent ces agents pathogènes est de se fixer à la membrane externe – la couche qui maintient la cellule ensemble. Une fois là, les défensines créent des trous dans la membrane, provoquant la fuite du contenu cellulaire, tuant la cellule dans le processus.
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Quelle est la particularité des défensines de crocodile ?
Bien qu’ils vivent dans de l’eau sale, les crocodiles développent rarement des infections, même s’ils sont souvent blessés en chassant et en se battant pour leur territoire. Cela suggère que les crocodiles ont un système immunitaire puissant. Nous voulions mieux comprendre comment leurs défensines se sont adaptées au fil du temps pour les protéger dans ces environnements difficiles.
En cherchant dans le génome du crocodile d’eau salée, nous avons découvert qu’une défensine particulière, appelée CpoBD13, était efficace pour tuer le champignon Candida albicans – la principale cause d’infections fongiques humaines dans le monde. Bien qu’il ait déjà été démontré que certaines défensines végétales et animales ciblaient Candida albicans, le mécanisme à l’origine de l’activité antifongique de CpoBD13 est ce qui le rend unique.
En effet, CpoBD13 peut autoréguler son activité en fonction du pH du milieu environnant. A pH neutre (par exemple dans le sang), la défensine est inactive. Cependant, lorsqu’elle atteint un site d’infection qui a un pH acide plus bas, la défensine est activée et peut aider à éliminer l’infection. C’est la première fois que ce mécanisme est observé dans une défensine.
Notre équipe a découvert ce mécanisme en révélant la structure de CpoBD13 à l’aide d’un processus appelé cristallographie aux rayons X. Cela implique de “tirer” des cristaux de protéines cultivés en laboratoire avec des rayons X de haute puissance, ce que nous avons pu faire au Synchrotron australien.
Les champignons sont-ils vraiment une menace pour la santé humaine ?
Par rapport aux infections bactériennes et virales, les infections fongiques ne sont souvent pas considérées comme graves. Après tout, les pandémies à travers l’histoire humaine n’ont jamais été causées que par la première. En effet, les champignons sont le plus souvent connus du grand public pour causer des infections du pied d’athlète et des ongles des orteils – des conditions qui ne mettent guère la vie en danger.
Mais les champignons peuvent poser de graves problèmes à la santé humaine, en particulier chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. À l’échelle mondiale, environ 1,5 million de décès par an sont attribués à des infections fongiques.
Notre arsenal actuel d’antifongiques se limite à une poignée de médicaments. De plus, nous n’avons pas eu de nouvelle classe de traitements antifongiques depuis le début des années 2000. Pour aggraver les choses, la surutilisation des médicaments antifongiques que nous avons a conduit à certaines souches fongiques résistantes aux médicaments.
La hausse des températures mondiales a également rendu les régions autrefois plus froides plus accueillantes pour les champignons pathogènes. Le changement climatique a même été lié à l’émergence de nouvelles espèces résistantes aux médicaments, telles que Candida auris.
Un long chemin des crocs à la clinique
Dans la chasse aux nouveaux médicaments, notre étude et celles qui lui ressemblent sont importantes pour trouver de futurs antibiotiques potentiels. En caractérisant les défensines des crocodiles, nous avons fourni les bases nécessaires pour développer CpoBD13 en un antifongique efficace. Cependant, entreprendre des essais cliniques est un processus long et coûteux. À partir de la découverte initiale, l’approbation d’un nouveau médicament peut prendre entre cinq et 20 ans.
Actuellement, les traitements à base de protéines peuvent parfois endommager involontairement les cellules saines d’une personne. En utilisant nos connaissances sur les défensines du crocodile, nous pourrions potentiellement concevoir d’autres protéines pour prendre en charge le mécanisme de détection du pH de CpoBD13. Ainsi, ils ne «s’allumeraient» qu’en atteignant l’infection.
Bien qu’il y ait beaucoup de travail à faire avant de voir les défensines de crocodile en clinique, nous espérons un jour exploiter le pouvoir primal unique du système immunitaire du crocodile pour aider à la lutte mondiale contre les maladies infectieuses.
