Les chimistes construisent un composé anticancéreux naturel avec un nouveau processus maigre

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Les chimistes de Scripps Research Hans Renata, PhD, et Alexander Adibekian, PhD, ont découvert un moyen de créer efficacement une version synthétique d’un précieux composé naturel appelé cépafungine I, qui s’est révélé prometteur en tant qu’agent anticancéreux.

Grâce à cela, ils ont pu comprendre comment la sécrétion bactérienne est capable de bloquer une partie de la machinerie moléculaire connue sous le nom de protéasome – une stratégie utilisée par de nombreux médicaments anticancéreux existants pour détruire les cellules tumorales. Ils ont découvert que la cépafungine I s’est liée non pas à un mais à deux endroits du protéasome, produisant un résultat puissant. Leur rapport apparaît dans le journal Biologie chimique cellulaire.

“Parce que la cépafungine I est capable d’engager le protéasome de deux manières, elle permet une amplification de son effet”, explique Renata. “Nous avons montré que ce composé suscite de nombreuses réponses biologiques en aval similaires à celles du bortézomib de chimiothérapie approuvé par la FDA, tout en ayant certaines qualités qui peuvent se traduire par moins d’effets secondaires indésirables pour les patients.”

Recréer la nature

La cépafungine I a d’abord intrigué les chercheurs en raison de son utilité en tant que substance antifongique, puis en tant qu’agent anticancéreux prometteur. Il tue les cellules en agissant sur le protéasome, qui est responsable de l’élimination des «déchets» produits par les cellules. Lorsque la fonction du protéasome est bloquée, les cellules sont submergées par leurs déchets et meurent.

Mais fabriquer suffisamment de composé pour pouvoir étudier son activité ou permettre son utilisation éventuelle d’un médicament s’est avéré difficile, en grande partie en raison de sa structure moléculaire complexe. Dans le domaine de la chimie, les scientifiques cherchent à créer la structure souhaitée en aussi peu d’étapes que possible, ce qui entraîne des économies de temps et d’argent. Mais avec des composés complexes, ce n’est pas une tâche facile.

L’équipe de recherche Scripps a pu surmonter ces défis et synthétiser le composé en seulement neuf étapes. À titre de comparaison, un composé apparenté connu sous le nom de glidobactine A a été synthétisé en 21 étapes en 1992 – et cela était considéré comme un point de repère à l’époque.

L’équipe a pu accélérer le processus en utilisant certaines enzymes qui ont permis la construction de l’un des principaux éléments constitutifs du composé, un acide aminé. Ensuite, ils ont développé d’autres méthodes de chimie créatives pour simplifier la construction d’autres parties de la molécule, y compris une partie lipidique ramifiée qui s’est par la suite révélée contribuer à la puissante activité du composé.

«Notre approche nous a sauvé de nombreuses étapes dans la synthèse du composé final par rapport à l’utilisation d’approches chimiques classiques», déclare Alexander Amatuni, étudiant diplômé de Scripps Research.

Un bon signe de sécurité

Après avoir créé le composé, les chimistes ont découvert qu’en plus d’être exceptionnellement sélectif pour cibler deux sites sur le protéasome, il ne présentait aucune réaction croisée indésirable avec d’autres protéines dans les cellules, une caractéristique qui pourrait en faire un meilleur candidat médicament.

Trois inhibiteurs du protéasome – bortézomib, carfilzomib et ixazomib – ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement du myélome multiple. “Mais ces médicaments ont des effets secondaires potentiellement graves et les cellules cancéreuses peuvent développer une résistance à leur égard au fil du temps”, explique le co-auteur Adibekian, professeur agrégé de chimie à Scripps Research. “Il existe un besoin d’inhibiteurs de protéasome alternatifs plus spécifiques.”

L’étudiant diplômé Anton Shuster a noté que les découvertes de l’équipe ont été rendues possibles grâce à une étroite collaboration de laboratoires avec des expertises différentes.

«En combinant les deux plates-formes technologiques complémentaires – la synthèse chimioenzymatique du laboratoire Renata et la chimioprotéomique du laboratoire Adibekian – nous avons pu réussir», déclare Shuster. «Avoir l’opportunité de travailler avec des scientifiques ayant des antécédents de recherche divergents est ce qui rend le travail chez Scripps Research particulièrement excitant.

À l’avenir, les scientifiques prévoient de poursuivre la conception guidée par la structure de molécules similaires avec des caractéristiques structurelles alternatives à la recherche de composés utiles avec une activité anticancéreuse supérieure.

Les méthodes qu’ils ont développées leur permettront de changer diverses parties de la structure avec une relative facilité, dit Amatuni, ce qui permettra une étude plus approfondie de l’activité biologique. «L’accent mis sur la recherche translationnelle chez Scripps Research permet cette découverte», déclare Adibekian. “Nous sommes ravis de développer davantage la molécule.”

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