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Les chercheurs appliquent la technologie CRISPR pour éliminer les gènes de fusion présents dans les cellules tumorales

L’outil d’édition de gènes CRISPR / Cas9 est l’une des approches les plus prometteuses pour faire progresser les traitements des maladies génétiques – y compris le cancer -, un domaine de recherche où des progrès sont constamment réalisés.

Désormais, l’unité de cytogénétique moléculaire dirigée par Sandra Rodríguez-Perales au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) a fait un pas en avant en appliquant efficacement cette technologie pour éliminer les gènes dits de fusion, qui à l’avenir pourraient ouvrir la porte à la développement de thérapies anticancéreuses qui détruisent spécifiquement les tumeurs sans affecter les cellules saines. L’article est publié dans Communications de la nature.

Les gènes de fusion sont le résultat anormal d’une jonction incorrecte de fragments d’ADN provenant de deux gènes différents, un événement qui se produit par accident au cours du processus de division cellulaire. Si la cellule ne peut pas bénéficier de cette erreur, elle mourra et les gènes de fusion seront éliminés.

Mais lorsque l’erreur se traduit par un avantage de reproduction ou de survie, la cellule porteuse se multiplie et les gènes de fusion et les protéines qu’ils codent deviennent ainsi un événement déclenchant la formation de tumeurs.

«De nombreux réarrangements chromosomiques et les gènes de fusion qu’ils produisent sont à l’origine de sarcomes et de leucémies infantiles», explique Sandra Rodríguez-Perales, co-auteur principal de l’étude désormais publiée par le CNIO. Les gènes de fusion se retrouvent également dans, entre autres, les tumeurs de la prostate, du sein, du poumon et du cerveau: au total, dans jusqu’à 20% de tous les cancers.

Parce qu’ils ne sont présents que dans les cellules tumorales, les gènes de fusion attirent beaucoup d’intérêt de la communauté scientifique car ce sont des cibles thérapeutiques très spécifiques, et les attaquer n’affecte que la tumeur et n’a aucun effet sur les cellules saines.

Et c’est là que la technologie CRISPR entre en jeu. Avec cette technologie, les chercheurs peuvent cibler des séquences spécifiques du génome et, comme à l’aide de ciseaux moléculaires, couper et coller des fragments d’ADN et ainsi modifier le génome de manière contrôlée.

Dans l’étude menée par l’équipe du CNIO, les chercheurs ont travaillé avec des lignées cellulaires et des modèles murins de sarcome d’Ewing et de leucémie myéloïde chronique, dans lesquels ils ont réussi à éliminer les cellules tumorales en coupant les gènes de fusion à l’origine de la tumeur.

La cellule tumorale se répare … et se détruit

C’est la première fois que CRISPR est appliqué avec succès pour l’élimination sélective des gènes de fusion dans les cellules tumorales.

Les stratégies antérieures d’autres équipes de recherche étaient basées sur la modification de la jonction entre les deux gènes impliqués dans la fusion pour introduire une séquence d’ADN qui induit la mort cellulaire. Le problème est que l’introduction de séquences étrangères s’est avérée très inefficace pour éliminer les tumeurs.

Les chercheurs du CNIO ont utilisé une approche complètement différente pour inciter la cellule tumorale à se détruire.

Notre stratégie était de faire deux coupes dans les introns, régions non codantes d’un gène, situées aux deux extrémités du gène de fusion. De cette façon, en essayant de réparer seule ces cassures, la cellule rejoindra les extrémités coupées, ce qui entraînera l’élimination complète du gène de fusion situé au milieu. “

Raúl Torres-Ruiz, co-auteur de l’étude, Centre national espagnol de recherche sur le cancer

Ce gène étant essentiel à la survie de la cellule, cette réparation entraîne automatiquement la mort de la cellule tumorale.

“Nos prochaines étapes seront de mener d’autres études pour analyser la sécurité et l’efficacité de notre approche”, poursuit Rodríguez-Perales. “Ces étapes sont essentielles pour savoir si notre approche peut être traduite à l’avenir en un traitement clinique potentiel. En outre, nous étudierons si notre stratégie, que nous avons déjà vue fonctionne dans le sarcome d’Ewing et la leucémie myéloïde chronique, est également efficace dans d’autres types de cancer provoqués par des gènes de fusion et pour lesquels il n’existe actuellement aucune thérapie efficace », conclut-il.

La source:

Référence du journal:

Martínez-Lage, M., et al. (2020) Ciblage CRISPR / Cas9 in vivo des oncogènes de fusion pour l’élimination sélective des cellules cancéreuses. Communications de la nature. est ce que je.org /dix.1038 /s41467-020-18875-x.

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