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SANTÉ

Les antimicrobiens ont évolué grâce à la mise en forme assistée par ordinateur de bactéries antibiorésistantes

Les scientifiques du MIT et de l’Université Catholique de Brasilia disent qu’ils ont trouvé une approche simplifiée pour développer des peptides antimicrobiens en tant que médicaments potentiels pour lutter contre les bactéries résistantes aux antibiotiques. Leur nouvelle stratégie, qui repose sur un algorithme informatique qui imite le processus naturel de l’évolution, a déjà permis de découvrir un candidat-médicament potentiel qui a réussi à tuer les bactéries chez la souris.
“Nous pouvons utiliser les ordinateurs pour faire beaucoup de travail pour nous, en tant qu’outil de découverte de nouvelles séquences peptidiques antimicrobiennes”, dit C é sar de la Fuente-N ONU ez, Ph.D., un postdoc MIT et Areces Foundation Fellow. “Cette approche computationnelle est beaucoup plus rentable et beaucoup plus de temps.”
Dr. de la Fuente-N ONU ez et Octavio Franco, Ph.D., de l’Université Catholique de Brasilia et de l’Université Catholique Dom Bosco, sont les auteurs correspondants du document (” Dans Slico, l’optimisation d’un peptide antimicrobien de goyave permet une exploration combinatoire pour la conception de peptides “), Qui apparaît dans Nature Communications . Timothy Lu, Ph.D., professeur agrégé de MIT en génie électrique et informatique, et en génie biologique, est également un auteur.
“Les plantes sont largement utilisées en médecine traditionnelle, et plusieurs peptides antimicrobiens végétaux ont été décrits comme des alternatives potentielles aux antibiotiques conventionnels. Cependant, après plus de quatre décennies de recherche, aucun peptide antimicrobien végétal n’est actuellement utilisé pour le traitement d’infections bactériennes, en raison de leur longueur, de leurs modifications post-traductionnelles ou de l’exigence d’une dose élevée pour un effet thérapeutique. Nous rapportons ici la conception de peptides antimicrobiens dérivés d’un peptide riche en goyave glycine en utilisant un algorithme génétique. Cette approche donne des peptides de guavanine, des peptides α hélicoïdaux riches en arginine qui possèdent une contrepartie hydrophobe inhabituelle composée principalement de résidus de tyrosine », écrivent les chercheurs.
“Guavanin 2 est caractérisé comme un prototype de peptide en termes de structure et d’activité. L’analyse par résonance magnétique nucléaire indique que le peptide adopte une structure a-hélicoïdale dans des environnements hydrophobes. Guavanin 2 est bactéricide à de faibles concentrations, provoquant une rupture de la membrane et une hyperpolarisation. Cette approche computationnelle pour l’exploration de produits naturels pourrait être utilisée pour concevoir des antibiotiques peptidiques efficaces. ”
Dans leur recherche de peptides antimicrobiens artificiels plus puissants, les scientifiques synthétisent généralement des centaines de nouvelles variantes, ce qui est un processus laborieux et fastidieux, puis les testent contre différents types de bactéries. Dr. de la Fuente-N ONU ez et ses collègues voulaient trouver un moyen de faire en sorte que les ordinateurs fassent l’essentiel du travail de conception. Pour y parvenir, les chercheurs ont créé un algorithme informatique qui incorpore les mêmes principes que la théorie de Darwin sur la sélection naturelle. L’algorithme peut commencer avec n’importe quelle séquence peptidique, générer des milliers de variantes, et les tester pour les traits désirés que les chercheurs ont spécifiés.
«En utilisant cette approche, nous avons pu explorer beaucoup plus de peptides que si nous l’avions fait manuellement, puis nous n’avons eu qu’à sélectionner une infime partie de l’ensemble des séquences que l’ordinateur pouvait parcourir. de la Fuente-N ONU ez dit.
Dans cette étude, les chercheurs ont commencé avec un peptide antimicrobien trouvé dans les graines de la plante de goyave. Ce peptide, connu sous le nom de Pg-AMP1, n’a qu’une faible activité antimicrobienne. Les chercheurs ont dit à l’algorithme de proposer des séquences peptidiques avec deux caractéristiques qui aident les peptides à pénétrer les membranes bactériennes – une tendance à former des hélices α et un certain niveau d’hydrophobie.
Après que l’algorithme ait généré et évalué des dizaines de milliers de séquences peptidiques, les chercheurs ont synthétisé les 100 candidats les plus prometteurs pour tester les bactéries cultivées dans des boîtes de laboratoire. Le joueur le plus performant, guavanin 2, contient 20 acides aminés. Contrairement au peptide original Pg-AMP1, riche en acide aminé glycine, la guavanine est riche en arginine mais ne possède qu’une seule molécule de glycine.
Ces différences rendent le guavanin 2 beaucoup plus puissant, en particulier contre les bactéries à Gram négatif, qui comprennent de nombreuses espèces responsables des infections nosocomiales les plus courantes, y compris la pneumonie et les infections des voies urinaires.
Les chercheurs ont testé la guavanine 2 chez la souris avec une infection de la peau causée par Pseudomonas aeruginosa , et a constaté qu’il a éliminé les infections beaucoup plus efficacement que le peptide original Pg-AMP1.
“Ce travail est important parce que de nouveaux types d’antibiotiques sont nécessaires pour surmonter le problème croissant de la résistance aux antibiotiques”, explique Mikhail Shapiro, Ph.D., professeur adjoint de génie chimique à Caltech, qui n’a pas participé à l’étude. «Les auteurs adoptent une approche novatrice de ce problème en concevant des peptides antimicrobiens à l’aide d’un algorithme évolutif« in silico », qui mesure les nouveaux peptides sur la base d’un ensemble de propriétés connues pour être corrélées avec l’efficacité. montrent que les peptides résultants ont en effet les propriétés nécessaires pour servir d’antibiotiques, et qu’ils travaillent dans au moins un modèle d’infection chez la souris. ”
Dr. de la Fuente-N ONU ez et ses collègues envisagent maintenant de développer davantage la guavanine 2 pour une utilisation humaine potentielle, et ils prévoient également d’utiliser leur algorithme pour rechercher d’autres peptides antimicrobiens puissants. Il n’y a actuellement aucun peptide antimicrobien artificiel approuvé pour l’usage dans les patients humains.
“Un rapport commandé par le gouvernement britannique estime que les bactéries résistantes aux antibiotiques tueront 10 millions de personnes par an d’ici 2050. La création de nouvelles méthodes pour générer des antimicrobiens présente donc un grand intérêt, à la fois d’un point de vue scientifique et mondial. perspective de la santé “, Dr de la Fuente-N ONU ez dit.

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