Une récente Revues Nature Immunologie l’étude a résumé l’efficacité des anticorps neutralisants qui ciblent quatre régions principales de la protéine de pointe (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), à savoir le domaine de liaison au récepteur (RBD) dans la sous-unité S1, la région du peptide de fusion dans la sous-unité S2, la région de l’hélice de la tige et le domaine N-terminal.
Article de révision : Anticorps largement neutralisants contre le SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus humains. Crédit d’image : Huen Structure Bio / Shutterstock
Différents types de coronavirus
Au cours des dernières décennies, plusieurs coronavirus humains pathogènes (HCoV) sont apparus et ont provoqué des épidémies et une pandémie dans le monde entier. Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) est apparu pour la première fois en 2003, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) en 2012 et le SRAS-CoV-2 en 2019, qui s’est rapidement propagé à travers le monde, entraînant la maladie à coronavirus 2019 ( Pandémie de covid19.
La souche ancestrale du SRAS-CoV-2 a considérablement évolué vers un certain nombre de variantes classées comme variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI). Malheureusement, plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 ont réduit l’efficacité des vaccins COVID-19, il est donc crucial que des anticorps largement neutralisants soient développés à des fins prophylactiques et thérapeutiques.
Bien que le SRAS-CoV-2 présente un taux de létalité inférieur à celui du SRAS-CoV et du MERS-CoV, il a un taux d’infection élevé. Les coronavirus appartiennent à la famille Coronaviride qui a été classé en quatre genres principaux, y compris les alphacoronavirus (alpha-CoV), les bêtacoronavirus (bêta-CoV), les gammacoronavirus (gamma-CoV) et les deltacoronavirus (delta-CoV).
En règle générale, les alpha-CoV et les bêta-CoV infectent les mammifères, tandis que les gamma-CoV et les delta-CoV infectent principalement les espèces aviaires. Le SARS-CoV-2, le SARS-CoV, le MERS-CoV et les HCoV (HCoV-HKU1 et HCoV-OC43) appartiennent au Betacoronavirus.
Principaux facteurs associés à l’infection virale
Les HCoV sont des virus à ARN simple brin qui contiennent des protéines de nucléocapside (N) phosphorylées, avec des noyaux encapsulés par des bicouches phospholipidiques pour former une particule sphérique caractérisée par la présence de protéine S de surface externe. La protéine S contient les domaines S1 et S2, qui jouent un rôle clé dans l’infection virale.
Le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) du domaine S1 reconnaît les récepteurs de surface de la cellule hôte, ce qui constitue la première étape de l’invasion virale. Le domaine S2 est responsable de la fusion membranaire, permettant au génome viral de pénétrer dans la cellule hôte. Deux autres facteurs associés à l’infection virale sont la furine et la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2).
Le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 utilisent le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de l’hôte, tandis que le MERS-CoV utilise la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) pour pénétrer dans la cellule hôte.
Les agents pathogènes sont reconnus par des anticorps neutralisants (nAbs) ou des anticorps non neutralisants (non-nAbs). Généralement, les attrapes peuvent réduire plus efficacement les titres pathogènes et protéger les cellules hôtes contre l’infection. Comme indiqué ci-dessus, la présente étude s’est principalement concentrée sur les anticorps largement neutralisants (bnAbs) qui ciblent les épitopes neutralisants dans le domaine N-terminal (NTD), l’hélice de la tige (SH), le RBD de la sous-unité S1 et le peptide de fusion (FP ) régions de la sous-unité S2.
La MTN
4A8 a été reconnu comme l’un des premiers attrapes à cibler les MTN. Il existe cinq boucles structurelles, c’est-à-dire N1-N5, dans le NTD, dont N3 et N5 médient l’interaction avec 4A. D’autres mAb ciblant les MTN comprennent COV2-2676, 5-24 et COV2-2489, qui identifient les épitopes composés des boucles N1, N3 et N5.
De nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 contiennent des mutations au sein du supersite NTD, ce qui réduit l’efficacité neutralisante des mAb reconnaissant le supersite NTD. Par exemple, la souche SARS-CoV-2 Beta comprend une suppression des résidus d’acides aminés NTD en 242–244, rendant 4A8, 4-8 et 5-24 inefficaces.
Le RDB
La plupart des anticorps anti-SARS-CoV-2 ciblent le RBD, qui a été classé en différentes classes en fonction de leurs épitopes cibles. La classification de Barnes et al. est le plus souvent référencé, qui a regroupé les anticorps ciblant RBD en quatre classes en fonction de leur mode de liaison à la protéine S.
Les anticorps ciblant les RBD de classe 1 et de classe 2 ont tendance à perdre leurs capacités de neutralisation avec l’émergence des COV du SRAS-CoV-2 porteurs de nouvelles mutations dans le RBM. Par conséquent, leur souffle neutralisant est limité. En revanche, les anticorps de classe 3 et de classe 4 qui se lient à des épitopes hautement conservés sont plus efficaces pour neutraliser les variants du SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus de type SRAS.
À l’avenir, le développement d’un vaccin COVID-19 ciblant les épitopes conservés pourrait susciter de puissants anticorps à large spectre, qui pourraient être efficaces contre les variantes actuelles et nouvellement apparues du SRAS-CoV-2.
La région S2 SH
Comme indiqué ci-dessus, la protéine S du SRAS-CoV-2 abrite les sous-unités S1 et S2. La majorité des attrapes SARS-CoV-2 ciblent les épitopes neutralisants du RBD dans la sous-unité S1 et NTD. Cependant, ces épitopes sont susceptibles de subir des mutations, ce qui augmente la possibilité d’évasion immunitaire par des mutants viraux.
Par rapport au domaine S1, les épitopes neutralisants de la sous-unité S2 sont plus conservés. Par conséquent, les attrapes ciblant les épitopes S2 ont une plus grande probabilité de provoquer des attrapes à large spectre contre le SRAS-CoV-2 et d’autres HCoV. Par exemple, S2P6 neutralise largement tous les bêta-CoV en ciblant la sous-unité S2.
Les FP S2
Les domaines S2 FPs sont hautement conservés parmi tous les genres de coronavirus, indiquant la possibilité d’induire des anticorps à large spectre. Certains des anticorps produits ciblant cet épitope ont présenté une activité neutralisante supérieure contre les alpha-CoV, les bêta-CoV, les gamma-CoV et les delta-CoV.
Les anticorps COV44-62 et COV44-79 isolés de patients convalescents COVID-19 pourraient se lier à la région S2 FP. Le COV44-62 a interagi avec le domaine S2 du SRAS-CoV-2 et neutralisé les bêta-CoV et le MERS-CoV.
