Une étude montre qu’à mesure que les patients vieillissent, La maladie de Huntington altère l’autophagie, qui élimine les déchets des cellules. Ce ménage est important dans la maladie de Huntington car une accumulation de déchets dans un type spécifique de neurone entraîne la mort prématurée de ces cellules. Les chercheurs ont également montré que l’amélioration de la voie d’autophagie dans ces neurones créés à partir des cellules de la peau des patients de Huntington protège ces cellules de la mort.
À cette fin, une nouvelle étude de l’Université de Washington indique qu’à mesure que les patients vieillissent, la maladie altère progressivement un important processus d’entretien cellulaire appelé autophagie, qui est responsable de l’élimination des déchets des cellules. Cette le ménage est important à Huntington parce qu’une accumulation de déchets dans un type spécifique de neurone entraîne la mort prématurée de ces cellules.
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Les chercheurs ont également montré que l’amélioration de la voie d’autophagie dans ces neurones qui ont été créés à partir des cellules de la peau des patients de Huntington protège ces cellules de la mort.
“Notre étude révèle comment le vieillissement déclenche une perte du processus crucial de l’autophagie – et indique comment nous pourrions essayer de restaurer cette fonction importante, dans le but de retarder ou même de prévenir la maladie de Huntington”, a déclaré l’auteur principal Andrew S. Yoo, PhD, professeur de biologie du développement à l’Université de Washington.
L’étude, publiée le 27 octobre dans la revue Nature Neuroscience, peut également offrir des indices pour comprendre le déclin cognitif dans le vieillissement en général.
La maladie de Huntington détruit un type spécifique de cellules cérébrales appelées neurones épineux moyens, dont la perte provoque des mouvements musculaires involontaires, une altération de la santé mentale et un déclin cognitif. Les patients vivent généralement environ 20 ans après l’apparition des premiers signes de la maladie.
Pour cette étude, les chercheurs ont reprogrammé les cellules cutanées des patients en neurones épineux moyens à l’aide d’une technique qu’ils ont développée et qui permet de transformer directement les cellules cutanées adultes en différents types de cellules cérébrales, en fonction de la recette spécifique des molécules de signalisation auxquelles les cellules cutanées sont exposé. Des techniques plus courantes impliquent l’utilisation de cellules souches – mais les cellules souches réinitialisent les horloges biologiques des cellules à un état de développement précoce, ce qui n’est pas utile lors de l’étude de maladies qui ne deviennent symptomatiques qu’à l’âge adulte.
“Nous avons collecté des échantillons de cellules cutanées de différents patients de différents âges et modélisé la maladie avant et après le développement des symptômes, ce qui nous a permis d’identifier les différences entre les patients plus jeunes et plus âgés atteints de la maladie de Huntington”, a déclaré Yoo. “Nous savions qu’il devait y avoir des changements à mesure que les patients vieillissent. Ils ont tous une mutation génétique du gène huntingtin. Nous voulions trouver la différence entre les jeunes patients qui ne présentent aucun symptôme et les patients plus âgés qui montrent activement des signes de la maladie. “
Yoo et ses collègues, y compris les co-premiers auteurs Youngmi Oh, PhD, et Seongwon Lee, PhD, tous deux scientifiques du laboratoire de Yoo, ont découvert que les neurones épineux moyens reprogrammés à partir de cellules cutanées de patients âgés atteints de la maladie de Huntington symptomatique produisaient des niveaux très élevés d’un microARN molécule appelée miR-29b-3p. Ces niveaux élevés n’ont pas été observés dans les neurones reprogrammés de patients plus jeunes atteints de Huntington ou dans les neurones reprogrammés d’individus en bonne santé de tout âge. Les chercheurs ont montré que le microARN déclenchait une chaîne d’événements qui comprenait une altération de l’autophagie dans ces cellules. Lorsque les cellules de la peau ont terminé leur conversion en neurones, elles ont commencé à produire le microARN problématique, l’autophagie a ralenti et les cellules ont commencé à mourir.
Les chercheurs ont ensuite montré que la réduction des niveaux de ce microARN permettait à l’autophagie de se poursuivre et protégeait les neurones de la mort. De plus, ils ont découvert que l’amélioration de l’autophagie avec un composé chimique appelé G2 protégeait les neurones malades de la mort. Au fur et à mesure que les chercheurs augmentaient la dose de G2, la protection contre la mort cellulaire s’améliorait également.
G2 est dérivé d’une série d’analogues qui ont été découverts dans les laboratoires des co-auteurs David Perlmutter, MD, vice-chancelier exécutif pour les affaires médicales, George et Carol Bauer Dean de l’École de médecine et Spencer T. et Ann W Professeur émérite Olin ; Gary Silverman, MD, PhD, professeur Harriet B. Spoehrer et chef du département de pédiatrie ; et Stephen C. Pak, PhD, professeur de pédiatrie à la Division de médecine néonatale. G2 a été identifié par criblage à haut débit pour les médicaments activateurs de l’autophagie qui pourraient corriger l’accumulation cellulaire de la variante alpha-1-antitrypsine Z qui provoque une maladie du foie dans le déficit en alpha-1-antitrypsine (ATD). Les composés G2 pourraient donc représenter des candidats intéressants pour prévenir la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington, les maladies hépatiques dans le déficit en alpha-1-antitrypsine et peut-être d’autres maladies dans lesquelles l’accumulation aberrante de protéines mal repliées est toxique pour les cellules.
L’étude a également révélé ce qui pourrait être un indice alléchant pour comprendre le déclin cognitif dans le vieillissement normal. En comparant les neurones symptomatiques aux neurones pré-symptomatiques et aux neurones sains d’adultes jeunes et âgés, les chercheurs ont découvert que les neurones d’adultes âgés en bonne santé produisaient des niveaux légèrement élevés de microARN nocif, mais en quantités bien plus faibles que les neurones d’adultes symptomatiques. Patients atteints de la maladie de Huntington. L’étude suggère que même dans le cadre d’un vieillissement normal et sain, les neurones épineux moyens produisent progressivement de faibles niveaux de ce microARN, ce qui peut interférer avec l’entretien cellulaire sain de l’autophagie.
“En modélisant les différentes étapes de la maladie tout au long de la vie, nous pouvons identifier comment le vieillissement joue un rôle dans l’apparition de la maladie”, a déclaré Yoo. “Avec ces informations, nous pouvons commencer à chercher des moyens de retarder cette apparition. Notre étude suggère également que la molécule déclenchant l’apparition de la maladie de Huntington pourrait jouer un certain rôle dans le déclin de la fonction neuronale associé à l’âge en général. Comprendre la composante du vieillissement qui déclenche la neurodégénérescence peut aider à développer de nouvelles stratégies pour traiter et prévenir la maladie de Huntington et d’autres maladies neurodégénératives qui se développent à un âge plus avancé.
Cette histoire a été publiée à partir d’un fil d’actualité sans modification du texte. Seul le titre a été modifié.
