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Le traitement par Tebentafusp entraîne une survie globale plus longue

Dans l’étude de phase III randomisée, le traitement par tebentafusp, un récepteur des cellules T soluble et une protéine de fusion bispécifique dirigée contre CD3, a été associé à une survie globale (OS) plus longue que le choix de thérapie de l’investigateur dans HLA-A*02:01– patients positifs atteints de mélanome de l’uvée métastatique. Les résultats sont publiés le 23 septembre 2021 dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre par le Dr Paul Nathan du Mount Vernon Cancer Center à Northwood, Royaume-Uni et les chercheurs de l’étude IMCgp100-202.

Le mélanome de l’uvée est le cancer intraoculaire le plus fréquent chez l’adulte. Il représente environ 3 à 5 % de tous les mélanomes. Bien qu’il provienne des mélanocytes, le mélanome de l’uvée est distinct du mélanome cutané, avec différents moteurs moléculaires et modèles métastatiques, différents microenvironnements tumoraux-immuns et une faible charge mutationnelle tumorale. La réponse clinique au traitement systémique, y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, est médiocre. Au cours de l’évolution de la maladie, près de la moitié des patients atteints de mélanome de l’uvée développent des métastases, principalement dans le foie avec une SG médiane chez ces patients d’environ 1 an.

Les auteurs ont expliqué en arrière-plan que les molécules appelées récepteurs monoclonaux des lymphocytes T immuno-mobilisateurs contre le cancer (ImmTAC) sont une nouvelle classe de protéines de fusion bispécifiques redirigeant les lymphocytes T. Tebentafusp (anciennement IMCgp100) se compose d’un récepteur de lymphocytes T restreint à affinité soluble HLA-A*02:01 qui est spécifique du peptide de la glycoprotéine 100 (gp100) YLEPGPVTA et est fusionné à un fragment variable à chaîne unique anti-CD3. . Une fois que les molécules ImmTAC sont liées à leurs complexes peptide-HLA spécifiques à la surface des cellules cibles, elles recrutent et activent les cellules T polyclonales, via CD3, pour libérer des cytokines et des médiateurs cytolytiques contre les cellules cibles.

Dans une étude de phase II à un seul groupe portant sur 127 patients atteints d’un mélanome de l’uvée métastatique préalablement traité, la monothérapie par tebentafusp a montré une SG plus prometteuse que les témoins historiques. Des réponses définies selon RECIST v1.1 ont été observées, mais ce critère de substitution n’a pas suffisamment prédit le bénéfice de survie à long terme. Le bénéfice clinique incluait une croissance tumorale indolente et une diminution lente de la tumeur.

Dans cette étude ouverte de phase III, les chercheurs ont assigné au hasard des patients HLA-A*02:01-positifs non préalablement traités atteints d’un mélanome de l’uvée métastatique dans un rapport 2:1 pour recevoir tebentafusp ou le choix de l’investigateur de thérapie avec le pembrolizumab en monothérapie , ipilimumab ou dacarbazine, et stratifiées selon le taux de lactate déshydrogénase. Le critère d’évaluation principal était la SG.

Au total, 378 patients ont été randomisés soit dans le groupe tebentafusp (252 patients) soit dans le groupe témoin du traitement choisi par l’investigateur (126 patients). Dans la population en intention de traiter, la SG à 1 an était de 73 % dans le groupe tebentafusp et de 59 % dans le groupe témoin (hazard ratio [HR] en cas de décès 0,51 ; Intervalle de confiance à 95 % [CI] 0,37 à 0,71 ; p < 0,001).

La survie sans progression était également significativement plus élevée dans le groupe tebentafusp que dans le groupe témoin, 31 % contre 19 % à 6 mois (RR pour la progression de la maladie ou le décès 0,73 ; IC à 95 % 0,58 à 0,94 ; p = 0,01).

Les événements indésirables liés au traitement les plus courants dans le groupe tebentafusp étaient les événements médiés par les cytokines dus à l’activation des lymphocytes T et les événements cutanés dus aux mélanocytes positifs à la glycoprotéine 100, y compris les éruptions cutanées (83 %), la pyrexie (76 %) et prurit (69%). Ces événements indésirables ont diminué en incidence et en gravité après les trois ou quatre premières doses et ont rarement conduit à l’arrêt du traitement (2 %). Aucun décès lié au traitement n’a été signalé.

Des anticorps anti-tebentafusp se sont développés chez certains patients, avec un effet minime sur la concentration de tebentafusp et aucun effet apparent sur la SG ou le risque de réactions d’hypersensibilité. Il n’a pas encore été déterminé si les anticorps neutralisent l’effet du tebentafusp.

Les auteurs ont conclu que dans cette étude de phase III randomisée et contrôlée chez des patients atteints d’un mélanome de l’uvée métastatique non traité auparavant, le traitement par tebentafusp a entraîné une SG significativement plus longue que le traitement choisi par l’investigateur avec le pembrolizumab, l’ipilimumab ou la dacarbazine.

Référence

Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Bénéfice global de survie avec Tebentafusp dans le mélanome uvéal métastatique. N Anglais J Med 2021;385(13):1196-1206.

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