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Le statut en fer influence la réponse des progéniteurs des mégacaryocytes du sang de cordon à l’eltrombopag in vitro. — Institut CAMS d’Oxford

Eltrombopag (ELT) est un agent thrombopoïétique approuvé pour la thrombocytopénie immunitaire et également un puissant chélateur du fer. Ici, nous avons constaté que l’ELT présentait des effets opposés dose-dépendants sur la mégacaryopoïèse in vitro : de faibles concentrations (≤6 µM, ELT6) stimulaient la mégacaryopoïèse, mais des concentrations élevées (30 µM, ELT30) supprimaient la différenciation et la prolifération des mégacaryocytes (MK). Les effets suppresseurs de l’ELT30 ont été reproduits par d’autres chélateurs du fer, soutenant la chélation du fer comme un mécanisme probable. Au cours de la différenciation MK, les progéniteurs MK engagés (cellules CD34+/CD41+ et CD34-/CD41+) étaient significativement plus sensibles que les progéniteurs indifférenciés (cellules CD34+/CD41-) aux effets suppresseurs de l’ELT30, qui résultaient à la fois d’une diminution de la prolifération et d’une apoptose accrue. Les effets antiprolifératifs de l’ELT30 ont été inversés par l’augmentation du fer dans la culture, tout comme les effets proapoptotiques lorsque l’exposition à l’ELT30 était courte. Étant donné que les progéniteurs MK engagés présentaient le taux de prolifération le plus élevé et la sensibilité la plus élevée à la chélation du fer, nous avons testé si leur statut en fer influençait leur réponse à l’ELT lors de l’expansion cellulaire rapide. Dans ces études, la carence en fer a réduit la prolifération des cellules CD41+ en réponse à toutes les concentrations de LEV. Une carence en fer sévère a également réduit le nombre de MK générés en réponse à des concentrations élevées de thrombopoïétine d’environ 50 %, par rapport aux cultures riches en fer. Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle, bien que la carence en fer puisse stimuler certaines cellules et étapes de la mégacaryopoïèse, elle peut également limiter la prolifération des progéniteurs MK engagés, la gravité de la carence en fer et le degré de stimulation thrombopoïétique influençant la sortie finale. D’autres études sont nécessaires pour clarifier comment la mégacaryopoïèse, la carence en fer et la stimulation des LEV sont cliniquement interdépendantes.

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