Le SRAS-CoV-2 détourne le métabolisme du corps pour amplifier la gravité du COVID-19

Dans un article de synthèse publié dans la revue Transduction du signal et thérapie cibléeles scientifiques ont discuté de l’altération métabolique de l’hôte déclenchée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et de son effet sur la gravité de la maladie.

Étude: Altérations métaboliques lors de l’infection par le SRAS-CoV-2 et cibles thérapeutiques potentielles contre l’infection par le coronavirus. Crédit d’image : NIAID

Arrière-plan

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent pathogène responsable de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est un virus à ARN monocaténaire à sens positif enveloppé appartenant à la famille des bêta-coronavirus humains. Le virus pénètre dans les cellules hôtes en interagissant avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) du récepteur membranaire de la cellule hôte par l’intermédiaire de sa glycoprotéine de surface, la protéine de pointe.

Le métabolisme de l’hôte joue un rôle essentiel dans la régulation de divers processus physiologiques au cours de la réplication virale. À l’inverse, de nombreux virus peuvent moduler le métabolisme de l’hôte pour soutenir leur cycle de vie dans les cellules hôtes et échapper aux réponses immunitaires de l’hôte.

Des études ont montré que les virus peuvent modifier le métabolisme des lipides de l’hôte pour créer des compartiments de réplication. Chez les patients COVID-19, une accumulation de lipides a été observée dans les poumons. Les altérations du schéma lipidique induites par le SRAS-CoV-2 se sont avérées associées à la gravité de la maladie.

Le diabète de type 2 a été identifié comme l’un des facteurs de risque importants de COVID-19 sévère et de mortalité. Une glycolyse accrue a été observée dans toutes les cellules immunitaires chez les patients COVID-19. Ces observations mettent en évidence une association entre l’infection par le SRAS-CoV-2 et l’altération métabolique du glucose.

Entrée de cellule hôte SARS-CoV-2

L’interaction entre la protéine de pointe et ACE2 via le domaine S1 de pointe conduit au clivage de la protéine de pointe par la protéase transmembranaire hôte TMPRSS2 au site S2. Ceci est suivi par la fusion de l’enveloppe virale et de la bicouche lipidique de l’hôte et par la libération de particules virales dans les cellules hôtes.

Les radeaux lipidiques sont des microdomaines contenant des molécules lipidiques, notamment des cholestérols et des sphingolipides. Les preuves montrent que les radeaux lipidiques situés au niveau de la membrane de la cellule hôte jouent un rôle crucial dans le processus d’entrée du SRAS-CoV-2 en fournissant des plates-formes pour les récepteurs membranaires. Les radeaux lipidiques peuvent également favoriser la transmission virale de cellule à cellule en facilitant la formation de syncytia. La perturbation du radeau lipidique induite par le trafic de cholestérol de la membrane vers le réticulum endoplasmique (ER) s’est avérée réduire l’entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV-2.

La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 peut se lier directement au cholestérol et aux lipoprotéines de haute densité (HDL) liées aux récepteurs. La protéine de pointe s’est avérée capturer les composants lipidiques des membranes cellulaires en se liant et en modifiant la fonction des HDL.

Comme pour le cholestérol membranaire, le cholestérol intracellulaire est également impliqué dans l’entrée virale. Le criblage génétique par les bibliothèques CRISPR a identifié certains gènes liés au métabolisme du cholestérol qui sont essentiels à l’infection par le SARS-CoV-2.

Divers sphingolipides, en particulier le céramide et la sphingosine, jouent un rôle de premier plan dans l’entrée des cellules hôtes du SRAS-CoV-2. Le céramide est converti à partir de la sphingomyéline par la sphingomyélinase acide (ASM) ou synthétisé de novo à partir de palmitoyl CoA et de sérine. Il a été constaté que le céramide facilite l’entrée du SRAS-CoV-2 en formant des microdomaines riches en céramides où l’ACE2 se regroupe. Plusieurs inhibiteurs de l’ASM se sont avérés empêcher l’entrée du SRAS-CoV-2 en modifiant les niveaux de cérémide de surface.

La sphingosine est dérivée du céramide par catalyse à la céramidase ou de la sphingosine 1-phosphate (S1P) par catalyse à la phosphatase S1P. Contrairement au cérémide, il a été démontré que la sphingosine empêche l’entrée virale en se liant à l’ACE2 et en bloquant l’interaction pic-ACE2. S1P, un produit en aval de la sphingosine, s’est également avéré améliorer la présentation clinique du COVID-19 en protégeant la barrière endothéliale.

Modification de la protéine de pointe SARS-CoV-2

Les preuves montrent que le processus d’entrée du SRAS-CoV-2 peut être régulé par une modification post-traductionnelle médiée par les lipides de la protéine de pointe. La liaison de l’acide linoléique à la protéine de pointe s’est avérée verrouiller la protéine dans une conformation fermée, conduisant à l’inhibition de l’entrée virale.

En revanche, il a été constaté que la fixation covalente d’acides gras à la protéine de pointe (palmitoylation) favorise l’entrée virale en stabilisant l’homotrimère de la protéine de pointe. La palmitoylation des protéines de pointe est un processus conservé dans tous les coronavirus.

Dans le diabète de type 2, il a été constaté qu’une glycémie élevée favorise l’entrée virale en augmentant l’expression de l’ACE2. En outre, la glycosylation des protéines de pointe (attachement covalent de fragments de sucre) s’est avérée moduler de manière significative le processus d’entrée virale.

Réplication du SARS-CoV-2

Outre l’entrée virale, les lipides de l’hôte modulent la réplication du SARS-CoV-2. Des études ont montré que le métabolisme des glycérophospholipides favorise la réplication virale en déclenchant la formation de vésicules à double membrane.

Des preuves récentes ont montré que le SRAS-CoV-2 utilise des gouttelettes lipidiques hôtes pour répondre à la demande énergétique de réplication. TMEM41B, une protéine ER-localisée responsable de la mobilisation des lipides à partir des gouttelettes lipidiques, a été identifiée comme un facteur hôte vital pour la réplication du SARS-CoV-2.

Comme de nombreux autres virus, le SRAS-CoV-2 induit «l’effet Warburg» (un déplacement du métabolisme du glucose vers la glycolyse aérobie) pour faciliter la réplication. La glycolyse fournit de l’énergie et des éléments de base pour la synthèse des nucléotides, qui sont des conditions préalables à la réplication virale.

Un métabolisme du carbone facilite également la réplication du SRAS-CoV-2 en fournissant des matériaux pour le coiffage de l’ARN, qui est nécessaire pour prévenir la dégradation de l’ARN par les réponses immunitaires innées et faciliter la traduction des protéines virales.

Assemblage SARS-CoV-2

Les lipides de l’hôte jouent un rôle important dans l’assemblage du SRAS-CoV-2. Des études ont montré que la protéine membranaire virale utilise plusieurs composants lipidiques pour induire la courbure de la membrane. De même, la palmitoylation s’est avérée soutenir l’assemblage viral en stabilisant la protéine d’enveloppe et en maintenant son architecture fonctionnelle.

Réorientation des médicaments

Compte tenu de l’implication significative du métabolisme de l’hôte dans l’infection par le SRAS-CoV-2, plusieurs médicaments modulateurs des lipides et du glucose, notamment les statines, les inhibiteurs de l’ASM, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le montélukast, les acides gras oméga-3, le 2-désoxy -Le D-glucose et la metformine ont été réutilisés pour gérer le COVID-19. Ces médicaments font actuellement l’objet d’investigations cliniques pour le traitement des patients atteints de COVID-19.