Le “ recâblage ” du métabolisme dans les cellules productrices d’insuline peut faciliter le traitement du diabète de type 2

Newswise – MADISON, Wisconsin – Des chercheurs ont découvert une manière jusqu’alors inconnue par laquelle les cellules pancréatiques décident de la quantité d’insuline à sécréter. Cela pourrait constituer une nouvelle cible prometteuse pour développer des médicaments pour stimuler la production d’insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Dans un paire de papiers récemment publié Dans Cell Metabolism, des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison et leurs collègues indiquent qu’une enzyme négligée connue sous le nom de pyruvate kinase est le principal moyen par lequel les cellules bêta pancréatiques détectent les niveaux de sucre et libèrent la quantité appropriée d’insuline.

À partir de plusieurs expériences de validation de principe chez des rongeurs et sur des cellules pancréatiques humaines, l’équipe a découvert que les médicaments stimulant la pyruvate kinase augmentent non seulement la sécrétion d’insuline, mais ont d’autres effets métaboliquement protecteurs sur le foie, les muscles et les globules rouges. Les résultats suggèrent que l’activation de la pyruvate kinase pourrait être un nouveau moyen d’augmenter la sécrétion d’insuline pour contrer le diabète de type 2, mais des recherches supplémentaires seraient nécessaires avant que de nouveaux traitements soient disponibles.

«Trop d’insuline peut faire baisser la glycémie à des niveaux dangereux, et trop peu d’insuline peut conduire au diabète», déclare Matthew Merrins, professeur de médecine à l’École de médecine et de santé publique de l’UW qui a dirigé les travaux. «La question que nous nous posons ici est la suivante: comment des nutriments comme le glucose et les acides aminés activent les cellules bêta du pancréas pour libérer juste la bonne quantité d’insuline?»

Le travail a été accompli en disséquant soigneusement le timing paradoxal des événements biochimiques clés dans la compréhension actuelle de la façon dont les cellules bêta pancréatiques répondent aux nutriments dans le sang. Les chercheurs pointent vers un nouveau modèle plus riche pour comprendre comment cet important processus est contrôlé qui résout ces incohérences.

Pendant des décennies, les scientifiques ont cru que les mitochondries, les générateurs d’énergie dans les cellules, initiaient la sécrétion d’insuline. C’était une explication naturelle, car les mitochondries produisent la molécule à haute énergie ATP, ce qui épuise la version à faible énergie de l’ATP, l’ADP. La baisse de l’ADP stimule le calcium – le déclencheur ultime pour libérer l’insuline stockée.

Mais le timing n’avait pas de sens. Les mitochondries sont plus actives après le début de la sécrétion d’insuline, pas avant. De plus, les mitochondries stagneraient avant d’épuiser suffisamment d’ADP pour déclencher la sécrétion d’insuline.

Un indice pour résoudre ces paradoxes apparents est venu d’études dans les années 1980 sur les cellules du muscle cardiaque. À l’époque, les scientifiques ont découvert que l’enzyme pyruvate kinase – qui convertit le sucre en énergie, indépendamment des mitochondries – pouvait également épuiser gravement l’ADP. Ce processus se produit à proximité des protéines sensibles à l’ADP impliquées dans la libération d’insuline dans le pancréas. Peut-être, a pensé l’équipe de Merrins, que le pancréas a profité de cette proximité pour affiner la libération d’insuline.

Dans les premières expériences, les chercheurs ont fourni du sucre et de l’ADP à des coupes de cellules pancréatiques contenant de la pyruvate kinase. L’enzyme a englouti les deux composants, appauvrissant l’ADP. Parce que la pyruvate kinase était située près de la protéine sensible à l’ADP qui déclenche la sécrétion d’insuline, elle a eu un effet important.

«C’est l’un des concepts importants de notre article: l’emplacement du métabolisme est essentiel à sa fonction», explique Merrins.

En utilisant des îlots pancréatiques de souris et humains, les amas de cellules qui libèrent de l’insuline, les chercheurs ont essayé de stimuler l’activité de la pyruvate kinase. Les médicaments qui activent l’enzyme ont quadruplé la libération d’insuline, mais seulement quand il y avait suffisamment de sucre autour – un signe que la pyruvate kinase ne peut pas être forcée à libérer trop d’insuline.

«La pyruvate kinase ne change pas la quantité de carburant qui entre dans la cellule, elle change simplement la façon dont ce carburant est utilisé», déclare Merrins. «Les médicaments qui activent la pyruvate kinase stimulent fortement la sécrétion d’insuline sans provoquer une libération excessive d’insuline pouvant entraîner une hypoglycémie.»

Dans l’ensemble, ils ont découvert des preuves d’une manière plus complexe dans laquelle les cellules bêta pancréatiques décident du moment et de la quantité d’insuline à libérer, semblable à un moteur à deux temps. Dans le premier cycle, la glycémie est traitée par la pyruvate kinase, épuisant l’ADP. Les mitochondries maintiennent le processus en alimentant la pyruvate kinase encore plus de matière, ce qui provoque une chute des niveaux d’ADP, stimulant finalement suffisamment de calcium dans la cellule pour libérer de l’insuline.

Dans le deuxième cycle, les mitochondries passent de l’alimentation de la pyruvate kinase avec du matériel à la production de la molécule à haute énergie ATP, qui est nécessaire pour libérer complètement l’insuline. Ensuite, le processus se réinitialise.

Dans l’étude complémentaire, dirigée par les collègues de Merrins à l’Université de Yale, les chercheurs ont examiné comment les activateurs de la pyruvate kinase affectaient le métabolisme chez des rats en bonne santé et obèses. Dans une série d’expériences, ils ont découvert que l’activation de la pyruvate kinase augmentait à la fois la sécrétion d’insuline et la sensibilité à l’insuline tout en améliorant le métabolisme du sucre dans le foie et les globules rouges. De tels traitements pourraient être utiles pour les personnes atteintes de diabète de type 2, qui ne produisent pas suffisamment d’insuline et qui ont en conséquence un métabolisme du sucre dysfonctionnel.

«L’idée thérapeutique ici est que nous pourrions recâbler le métabolisme pour déclencher plus efficacement la sécrétion d’insuline tout en améliorant la fonction d’autres organes en même temps», explique Merrins.

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (subventions R01DK092606, R01DK110181, K08DK080142, UL1RR-0024139, P30DK045735, K01DK101683, R01DK113103, R21AG050135, R01AG062328, F32DK116542, T32AG000213, T32DK007665) et la Health Resources and Services Administration (accordez T32HP10010).

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