Le prix Nobel de chimie 2018 est attribué à des scientifiques qui ont appris à «pirater» l'évolution en laboratoire

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Brian Bachmann, Université Vanderbilt

(LA CONVERSATION) Les trois lauréats du prix Nobel de chimie 2018 ont été reconnus pour avoir inventé des méthodes rapides et fiables d’évolution du «piratage informatique» – techniques qui ont transformé la recherche scientifique et déjà conduit à de meilleurs traitements médicamenteux, des procédés de fabrication chimique plus écologiques et plus efficaces, et biocarburants plus économiques.

Grâce à ces inventions, ce que la nature prend des millénaires à faire peut maintenant être effectué par des chimistes en quelques semaines ou moins. De plus, ces méthodes primées constituent ce que je considère comme une preuve définitive de la base moléculaire de la théorie de l’évolution de Charles Darwin.

Le prix Nobel de chimie était partagé entre Frances H. Arnold et George P. Smith et Sir Gregory P. Winter; les deux derniers ont reçu le

L'autre moitié. J'admettrai mon parti pris envers Frances H. Arnold, dont le Comité Nobel a reconnu la technologie – concernant l'évolution dirigée des enzymes, qui sont des protéines qui catalysent les réactions chimiques – car une grande partie de mes propres travaux a été construite à partir de ces dernières. Smith et Winter ont également utilisé l'évolution pour accélérer le développement de protéines et d'anticorps dotés de propriétés souhaitables. Ils ont exploité le pouvoir des virus pour augmenter de façon exponentielle l'ampleur de l'évolution dirigée envisagée par Arnold et l'ont élargie au développement de médicaments à base de protéines comme Humira pour le traitement de la douleur chronique.

Pour expliquer les choses simplement, les deux méthodes génèrent une grande variété de protéines en laboratoire et utilisent ensuite une sélection non naturelle – c’est-à-dire la sélection de la protéine possédant les qualités les plus souhaitables – puis une mutation de cette nouvelle protéine en laboratoire pour la rendre meilleure et plus efficace. meilleur. De cette façon, c’est une version moléculaire de l’évolution. L’évolution darwinienne a créé le tronc de l’éléphant moderne à partir d’un nez trapu grâce aux processus répétés de mutation génétique naturelle et de survie du plus apte; L'évolution dirigée crée de nouvelles enzymes à partir d'enzymes naturelles par cycles itératifs de mutation et de sélection.

Survie des plus aptes – molécules

En biologie au lycée, nous étudions le concept «clé en main» des enzymes. Dans ce modèle, les enzymes, qui sont des biocatalyseurs naturels qui accélèrent les réactions chimiques, sont les "verrous" développés pour se connecter aux molécules cibles naturelles – les "clés" – afin de mener à bien une réaction chimique spécifique.

Si vous voulez qu'une enzyme fasse quelque chose de nouveau, de non naturel, comme insérer sélectivement un atome d'oxygène dans une molécule pour fabriquer un médicament précieux, il est peu probable que vous trouviez cette enzyme dans la nature.

L’approche d’Arnold consiste à prendre une enzyme de la nature, puis à la transformer – par l’évolution du laboratoire – en une enzyme qui effectue les réactions qui l’intéressent. Elle y parvient en prenant le gène qui code l’enzyme et en la soumettant à l’équivalent biologique d’un copieur Xerox, sujet aux erreurs, qui duplique ensuite le gène des millions de fois mais insère des mutations au hasard.

Arnold a ensuite pris ces millions de gènes mal copiés et les a insérés dans une bactérie différente. Cette collection de bactéries s'appelle une bibliothèque de gènes. Parce que chacun des gènes est muté d'une manière différente, l'enzyme que chaque bactérie produit quand elle est nourrie et grandit sera légèrement différente. Le défi consiste à trouver la bactérie qui porte l'enzyme avec les qualités les plus souhaitables.

Par exemple, supposons que votre processus industriel nécessite une enzyme qui fonctionne à des températures élevées, mais que l'enzyme naturelle se désagrège dans ces conditions extrêmes. Vous feriez des milliers de mutants de copie aléatoire, testez chacun d'eux pour voir s'ils agissent à haute température, choisissez les gagnants et répétez le processus avec le gagnant. C’est un processus itératif de mutation et de sélection, tout comme l’évolution naturelle.

Ce n’est pas sans rappeler ce qu’il a fallu pour élever des loups en teckels miniatures au cours des dernières dizaines de milliers d’années. Dans ce cas, les éleveurs utilisent la reproduction sexuée pour créer des variations génétiques, puis sélectionnent les traits qu’ils désiraient, sur plusieurs générations, pour arriver aux différentes races de chiens. Arnold a compris comment faire cela sur une échelle à une seule enzyme. De cette façon, le blocage enzymatique est modifié pour s'adapter à une nouvelle clé moléculaire.

Un des premiers exemples qu'Arnold a présentés comme preuve de concept était un peu effrayant. Elle a commencé avec une enzyme responsable de la pharmacorésistance qui ronge les médicaments à base de pénicilline et l'a forcée à évoluer pour incarner une nouvelle génération de pénicillines, en l'occurrence un antibiotique plus avancé.

De cette façon, elle a accéléré l'horloge évolutive de la résistance aux antibiotiques dans un tube à essai. Depuis lors, le même principe d'évolution dirigée a été adopté pour créer des enzymes avec de nombreuses nouvelles fonctions utiles, par exemple pour développer des enzymes destinées à la fabrication de biocarburants et de médicaments. Les médicaments actuellement fabriqués à l'aide d'enzymes générées par évolution dirigée incluent l'atorvastatine (lipitor), un médicament hypocholestérolémiant (cholestérol) et la sitagliptine (Januvia), un médicament contre le diabète.

Evolution à l'aide de virus

Arnold partage le prix Nobel avec Smith et Winter, qui ont inventé des méthodes pour attacher ou «afficher» des protéines et des anticorps d’intérêt à la surface de particules virales spéciales, appelées bactériophages. Utiliser des virus plutôt que des bactéries, comme l'avait fait Arnold, était une approche différente pour identifier un gène qui codait pour une protéine ayant des qualités particulièrement précieuses. Cette méthode est particulièrement utile pour rechercher des protéines qui se lient à une protéine cible, telle que la cible d’un médicament.

Chaque virus dans une bibliothèque de phages affiche une protéine différente à sa surface. Les virus exprimant les protéines les plus recherchées sont identifiés en plusieurs étapes complexes. Les virus «gagnants» passent ensuite par plusieurs cycles de mutation, de test et de sélection pour produire des protéines qui s’adaptent parfaitement à leur cible.

L'avantage d'utiliser des virus pour afficher les protéines avec les propriétés souhaitées permet de miniaturiser le processus de sélection et vous permet de traiter des millions de gènes mutés pour trouver celui qui convient le mieux au travail, par rapport à des milliers de gènes mutés utilisant des bactéries.

Cette technologie a eu le plus grand impact sur les traitements par anticorps. Les anticorps sont des molécules que notre système immunitaire utilise pour lier et tuer les agents pathogènes et éliminer naturellement les cellules en train de mourir. Mais les scientifiques les utilisent de plus en plus pour se lier à des cibles médicamenteuses afin de traiter diverses maladies. L'adalimumab (Humira) est un exemple d'anticorps thérapeutique utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Des enzymes simples aux concerts évolutifs d'enzymes

J'ai commencé ma propre carrière dans la synthèse chimique, qui développe des moyens de fabriquer des produits chimiques atome par atome dans une fiole à fond rond. C’est un travail difficile et j’ai réalisé que les organismes fabriquent des produits chimiques complexes apparemment sans effort à mesure qu’ils se développent. Je voulais donc apprendre à adapter les catalyseurs enzymatiques de la nature – les outils que la vie utilise pour faire de la chimie – afin de synthétiser des molécules artificielles utiles.

Au milieu des années 90, les recherches d'Arnold m'ont montré que nous pouvions utiliser cette méthode d'évolution dirigée inspirée de la nature pour améliorer la fonction d'enzymes simples afin de les amener à effectuer une chimie qu'ils ne pourraient pas effectuer naturellement, des millions de fois plus rapidement, et à les obtenir. pour effectuer la chimie nous ne pourrions pas faire par n'importe quel moyen.

Je me demandais: si effectuer une seule biotransformation, convertir de A à B, est une chose puissante, pourrions-nous trouver un moyen de générer des chemins pour connecter trois, quatre, voire cinq étapes ou plus, en convertissant les étapes A en E et au-delà en un seul test tube? Si un biocatalyseur est une bonne chose, pourquoi ne pas créer une chaîne d’assemblage moléculaire à l’intérieur des cellules pour une molécule non naturelle comme un médicament contre le sida. Nous avons appelé biorétrosynthèse notre technique d'évolution dirigée par voie, parce que nous commençons par la dernière étape et travaillons à la première.

Dans un article publié dans Nature Chemical Biology, nous avons décrit la façon dont nous avons mis au point une chaîne de production moléculaire en cinq étapes pour synthétiser la drogue du sida, la didanosine, à l’aide de la méthode bactérienne d’Arnold.

Actuellement, ce médicament est fabriqué en utilisant des procédés chimiques et est très coûteux. Notre preuve de principe a montré que le coût pouvait être réduit en utilisant un matériau de départ 30 fois moins cher et en utilisant des enzymes créées par une évolution dirigée pour effectuer le travail pénible.

L’une des choses les plus excitantes pour moi à propos de cette découverte du prix Nobel est qu’elle fournit une preuve directe de la théorie de Darwin sur l’évolution, à l’échelle moléculaire, du gène au trait physique. Cette théorie, étayée par les observations des changements graduels dans les archives fossiles au fil des échelles de temps géologiques, peut maintenant être observée en laboratoire en quelques semaines à peine, afin de créer des outils extrêmement utiles au bénéfice de l’humanité.

Cet article est republié de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lisez l'article original ici: http: //theconversation.com/2018-nobel-prize-for-chemistry-goes-to-scient ….

Avertissement: il s'agit d'un flux non édité, non formaté du fil Associated Press (AP).

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